化学遺伝学技術を利用した精神・神経疾患霊長類モデル動物作出技術の確立

Research Project

Project/Area Number	23K27098
Project/Area Number (Other)	23H02405 (2023)
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2023)
Section	一般
Review Section	Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
Research Institution	National Institutes for Quantum Science and Technology
Principal Investigator	永井裕司国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所脳機能イメージング研究センター, 主任研究員 (20415409)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2027-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000) Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000) Fiscal Year 2025: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2024: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000) Fiscal Year 2023: ¥7,410,000 (Direct Cost: ¥5,700,000、Indirect Cost: ¥1,710,000)
Keywords	化学遺伝学 / PET / 霊長類モデル / DREADD / PSAM
Outline of Research at the Start	精神・神経疾患で見られる一部の症候は大脳基底核回路の障害により引き起こされることが知られ、薬理学的な局所神経活動操作により一時的に症候を呈する霊長類モデルが報告されている。しかし再現性が低いため、定量的な治療効果判定が難しく創薬・治療法開発に生かされていない。そこで本研究では人工受容体を導入した神経細胞群を一定時間繰り返し操作できる化学遺伝学技術を利用した大脳基底核回路操作によって一過性かつ再現性の高い症候発現霊長類モデルの作出技術の確立を目指す。その成果は、モデルを利用した精度の高い回路病態解析や創薬・治療法開発に加え、様々な精神・神経疾患霊長類モデルの開発など広い展開が期待できる。
Outline of Annual Research Achievements	化学遺伝学技術を利用してトゥレット症候群の症候（音声チックと運動チック）を一過性に再現性高く発現する霊長類モデルの開発を目指す本研究において、本年度は同一個体で２つのチック症候を誘発するための化学遺伝学操作の多重化に向け、1頭のマカクザル脳内に2種類の人工受容体（DREADDおよびPSAM）を導入し、その発現および神経活動操作についてPETを用いたインビボイメージングで評価した。その結果、いずれの人工受容体もPETにより発現を確認でき、また[F-18]FDGを用いたPET測定によって作動薬の用量依存的に[F-18]FDGの取り込みが増加し、神経活動操作もイメージングできることが示された。これにより同一個体で異なる2つの人工受容体の導入およびそれによる神経活動操作が可能となった。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason 当初予定していた通り、2種類の人工受容体を1頭のサルに導入し、いずれの受容体も作動薬用量依存的に活動操作ができたことから、化学遺伝学操作の多重化の第一歩を踏み出すことができた。
Strategy for Future Research Activity	PETによる人工受容体の発現確認および神経活動操作のイメージングに成功したため、次は作動薬の用量設定を行う。特にPSAMについては複数の作動薬候補があり、サル脳活動操作に最適な作動薬を選定し、DREADD作動薬であるDCZと同程度の活動操作ができるような至適用量を設定していく。