| Project/Area Number |
23K27133
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| Project/Area Number (Other) |
23H02440 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
顧 建国 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (40260369)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 伸一郎 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40375069)
福田 友彦 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (40433510)
伊左治 知弥 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (80433514)
亀岡 淳一 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (30261621)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,330,000 (Direct Cost: ¥14,100,000、Indirect Cost: ¥4,230,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000)
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| Keywords | 糖鎖 / がん薬剤耐性 / 分化 / N型糖鎖 / 糖転移酵素 / 薬剤耐性 / GnTーIII / GnT-III / 膜受容体 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、国内・国外においてほとんど行われていない糖鎖によるがんの薬剤耐性の制御および分子機序を明らかにすると共に、「糖鎖修飾による薬剤耐性の制御」という新たな概念を提唱するところに最大の目的がある。これまで、N型糖鎖の生合成に関わる複数の糖転移酵素を用いて細胞の糖鎖を人為的に改変して細胞の性質を変換させることにより、糖鎖が単なる飾りではなく、さまざまな生物機能の発信源であることを明らかにしてきた。本研究では、これまで蓄積されてきた実験のノウハウや知見をもとに、真の糖鎖修飾の意義と修飾の特異性を解明し、新しいがんなどの治療戦略の開発に繋げていく。
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者による白血病K562細胞とその薬剤耐性株を用いた解析では、耐性株で高いP-gpの発現に対してGlcNAc転移酵素III (GnT-III)の発現が逆相関し、さらにその耐性株に対してGnT-III遺伝子を導入することでP-gpの発現や薬剤の排出能が抑制されることを明らかにした。また、その分子機序には、膜受容体TNF receptor２の活性化や下流シグナルであるNF-κB経路の活性化が抑制され、そしてP-gpの発現抑制につながる経路を明らかにした。興味深い事に、GnT-IIIの以外にフコース転移酵素FUT4も薬剤耐性と関わることを発見した。FUT4 の発現を消失させるとP-gpの発現レベルを低下させ、化学療法薬に対する感受性を高めた。逆にFUT4の発現を回復させると、P-gp発現、薬剤排出、化学療法抵抗性が効果的に逆転した。また、FUT4 は、NF-κBシグナル伝達経路を介して、化学療法抵抗性に関連する P-gp 発現を特異的に促進することが明らかとなった。
一方、骨髄性白血病治療において分化誘導療法が白血病の寛解を達成する方法として注目されている。K562細胞に酪酸ナトリウムを用いて赤血球の分化誘導において、GnT-IIIの発現が顕著に増加した。逆にGnT-IIIを欠損させたK562細胞は赤血球への分化が抑制された。また、赤血球分化に重要なERK/MAPK経路を阻害するとGnT-IIIの発現が著しく抑制された。さらに、GnT-IIIは、赤血球分化誘導に密接に関連する膜受容体c-KitやCD71などの発現を誘導し、下流のERK/MAPKの活性化を促進した。GnT-ⅢによるERK/MAPKシグナル伝達を介した赤血球分化制御の解明は、GnT-Ⅲが慢性骨髄性白血病に対する分化療法における潜在的な標的であり、糖鎖を介した新しい治療法につながることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GnT-IIIは薬剤耐性だけではなく、細胞分化にも関わることを明らかにした。また、薬剤耐性においてもGnT-III以外の糖転移酵素とも関わることを発見した。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は、これまでの申請者の知見を踏まえ、糖転移酵素GnT-IIIやFUT4等によるがんの薬剤耐性の制御および分子機序を明らかにすると共に、「糖鎖修飾による薬剤耐性の制御」という新たな概念を提唱することを目指す。本研究では、GnT-IIIの以外に他の糖転移酵素にも注目する。また、白血病においては、分化における糖鎖の重要性に関しても解析する。真の糖鎖修飾の意義と修飾の特異性を解明し、新しいがんなどの治療戦略の開発に繋げていく。
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