睡眠と代謝を関連付ける神経細胞集団の同定と機能解明

• Project/Area Number: 23K27275
• Project/Area Number (Other): 23H02584 (2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 伊澤 俊太郎 北海道大学, 獣医学研究院, 特別研究員(PD) (30897632)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2026: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2024: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000); Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
• Keywords: 睡眠 / 肥満 / 代謝 / 神経回路 / 神経科学

Outline of Research at the Start

睡眠不足によって太る、太ると睡眠の質が悪くなる、双方ともに広く報告がされている。しかし、睡眠と代謝を関連付ける神経メカニズムはほとんど解明がされていない。本研究ではこの負のループをもたらす神経回路を特定すること、さらに高脂肪食によって肥満したマウスの体重・血糖値を継続的に測定し、当該神経回路の操作によって肥満状態の改善が認めらるのか、すなわち、「睡眠の質の低下」と「肥満」の悪循環を止めることができるのかを検証する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究は「肥満の進行」と「睡眠の質の低下」が互いを加速する負のループに着目し、これを担う神経回路の特定と操作を目指す。目的を達成するため、本研究計画は以下の５つの副目的、１）対象神経の同定とRNA発現パターン解析、２）代謝および睡眠計測と並行したin vivo神経活動記録、３）遺伝子改変マウスを用いた対象神経回路の標識、４）対象神経回路の操作下での代謝および睡眠状態の測定、５）対象神経回路の操作に伴う末梢臓器の性状変化解析、に取り組む。
本年度は主に副目的１）と２）に取り組んだ。１）では候補となる神経細胞種を選定できたことに加え、対象神経にこれまで報告の無い分子発現を見出すなど計画以上の進展があった。新規分子については本課題とは独立したプロジェクトとして新たに展開可能と考えており、研究計画を準備している。副目的２）では代謝や睡眠状態の測定とパラレルに神経活動を計測するファイバーフォトメトリーシステムの構築に成功したが、レム睡眠中の脳内環境変化に伴うアーチファクトが蛍光測定値に影響することも判明し、isosbestic波長をコントール値として組み込んでの評価を進めている。対象神経へのインジケーター発現やシグナル波長帯域での計測値そのものは明瞭な結果を示した。GRIN Lensや多点電極を用いた一細胞レベルでの活動記録手法についても検討をしている。また、当初の計画よりも早く副目的３）に着手することができ、新規に作成した遺伝子改変マウスでの評価もすでに開始している。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

副目的１）は当初の計画よりも早く完了し、かつ想定になかった新規の結果も見出すことができた。副目的２）では、システム構築に想定外のステップを必要としたがisosbestic波長をコントール値として組み込むことで問題を解決できた。計画よりも早く副目的３）にも着手でき、当初の計画以上の進展があった。

Strategy for Future Research Activity

来年度は副目的２）,３）の完遂と副目的４）への着手を目標とする。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Max Planck Institute(ドイツ)
• [Journal Article] Deficiency of orexin signaling during sleep is involved in abnormal REM sleep architecture in narcolepsy (2023)
  • Author(s): Ito Hiroto、Fukatsu Noriaki、Rahaman Sheikh Mizanur、Mukai Yasutaka、Izawa Shuntaro、Ono Daisuke、Kilduff Thomas S.、Yamanaka Akihiro
  • Journal Title: Proceedings of the National Academy of Sciences Volume: 120 Issue: 41
  • DOI: 10.1073/pnas.2301951120
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Dual excitatory and inhibitory functions on MCH neurons that modulate sleep and metabolism (2024)
  • Author(s): Shuntaro Izawa
  • Organizer: CECAD Aging Conference 2024
• [Presentation] レム睡眠中の記憶忘却機能 (2023)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 日本睡眠学会第45回定期学術集会・第30回日本時間生物学会学術大会 合同大会
  • Invited
• [Presentation] 視床下部 MCH 神経による脳機能調節 (2023)
  • Author(s): 伊澤俊太郎
  • Organizer: 広島大学第 425 回生命科学セミナー・第 4 回行動科学セミナー
  • Invited