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シナプスの形成と再編を司るシナプス誘導遺伝子マイクロエクソン選択の分子細胞基盤

Research Project

Project/Area Number 23K27276
Project/Area Number (Other) 23H02585 (2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023)
Section一般
Review Section Basic Section 46020:Anatomy and histopathology of nervous system-related
Research InstitutionUniversity of Toyama

Principal Investigator

吉田 知之  富山大学, 学術研究部医学系, 准教授 (90372367)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 和泉 宏謙  富山大学, 医学部, 技術専門職員 (00377342)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000)
Keywordsシナプス / マイクロエクソン / スプライシング / シナプス形成
Outline of Research at the Start

脳神経回路はシナプスの形成と再編によって機能的なものになる。しかし、シナプス形成と再編を調節する遺伝的、および環境的な分子機構の実体は不明である。シナプスオーガナイザーPTPRDはマイクロエクソンにコードされる微小ペプチドの取捨選択によって、誘導するシナプスの種類や数を決定している。本研究では、個々の神経細胞が持つマイクロエクソンの選択的スプライシングプログラムを系統的に理解することによって、脳神経回路の構築機構の解明を目指す。本研究から得られる知見は脳神経回路構築原理の理解、更にはシナプス形成調節の破綻と関連した神経発達障害や精神疾患の治療・創薬戦略の提示に繋がる波及効果を持つ。

Outline of Annual Research Achievements

脳神経ネットワークが機能するためには、個々の神経細胞は適切な相手とシナプスを形成し、更に一旦形成されたシナプスは環境に応じて繋ぎ替えられる必要がある。しかし、シナプス形成と再編の相手を決める遺伝的、および環境的な設計図となる分子機構の実体は明らかになっていない。本研究では、シナプス誘導タンパク質(シナプスオーガナイザー)遺伝子の持つマイクロエクソンにコードされる3ー6アミノ酸ほどの微小ペプチドがシナプスオーガナイザー間の結合組合わせを制御することにより、誘導するシナプスの種類および数が決まることに着目して、このマイクロエクソンのスプライシングによる取捨選択制御の分子機構と神経細胞機構の解明に取り組むこととした。まず、シナプスオーガナイザー遺伝子Ptprdの3つのマイクロエクソンのスプライシングパターンをマウス脳内のさまざまな部位と発達時期において解析した。その結果、3つのマイクロエクソンのスプライシングには脳部位や発達時期に応じた固有のパターンがあり、個体差は小さいことがわかった。一方で、2つのマイクロエクソンのスプライシングのパターンは神経活動によっても変化することがわかった。3つのマイクロエクソンのうち神経活動依存的な1つのマイクロエクソンについて、近傍イントロン内の系統的な欠損実験から、このエクソンのスプライシングに関わる2つの調節領域を同定した。1つは神経活動非依存的にスプライシングを促進するイントロン性スプライシングエンハンサー(ISE)機能をもち、もう1つは神経活動依存的にスプライシングを抑制するイントロン性スプライシングサイレンサー(ISS)機能をもつことがわかった。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

シナプスオーガナイザー遺伝子Ptprdの3つのマイクロエクソンのスプライシングパターンの解析を終え、その調節エレメントの抽出に成功している。また、ゲノム編集による調節エレメントの欠損マウス系統の樹立に際しても、個体の生存への大きな影響等がなく、当初の予定通り、順調に進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

昨年度までに作出したシナプスオーガナイザー遺伝子のマイクロエクソン調節エレメントの欠損マウス系統を用いて、個々の神経細胞におけるスプライシングパターンの解析を行い、神経細胞種ごとの調節エレメントの寄与を調べる。また、変異マウスの行動解析を行い、マイクロエクソンの取捨選択調節の生理的な重要性を検証する予定である。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2024 2023

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 6 results) Presentation (12 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Development of artificial synapse organizers liganded with a peptide tag for molecularly inducible neuron-microelectrode interface2024

    • Author(s)
      Haga W, Sekine K, Hamid SA, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 699 Pages: 149563-149563

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2024.149563

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Differential contribution of canonical and noncanonical NLGN3 pathways to early social development and memory performance2024

    • Author(s)
      Li LY, Imai A, Izumi H, Inoue R, Koshidaka Y, Takao K, Mori H, Yoshida T.
    • Journal Title

      Mol Brain

      Volume: 17 Issue: 1 Pages: 16-16

    • DOI

      10.1186/s13041-024-01087-5

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Formation of neuron-microelectrode junction mediated by a synapse organizer2023

    • Author(s)
      Kim S, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Appl Phys Express

      Volume: 16 Pages: 057003-057003

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Epitope-tag-mediated synaptogenic activity in an engineered neurexin-1β lacking the binding interface with neuroligin-12023

    • Author(s)
      Hamid SA, Imayasu M, Yoshida T, Tsutsui H.
    • Journal Title

      Biochem Biophys Res Commun

      Volume: 658 Pages: 141-147

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2023.03.063

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Regional contributions of D-serine to Alzheimer’s disease pathology in male AppNL-G-F/NL-G-F mice.2023

    • Author(s)
      Ni Xiance、Inoue Ran、Wu Yi、Yoshida Tomoyuki、Yaku Keisuke、Nakagawa Takashi、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Takao Keizo、Mori Hisashi
    • Journal Title

      Frontiers in Aging Neuroscience

      Volume: 15 Pages: 1211067-1211067

    • DOI

      10.3389/fnagi.2023.1211067

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      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Developmental synapse pathology triggered by maternal exposure to the herbicide glufosinate ammonium2023

    • Author(s)
      Izumi H, Demura M, Imai A, Ogawa R, Fukuchi M, Okubo T, Tabata T, Mori H, Yoshida T.
    • Journal Title

      Front Mol Neurosci

      Volume: 16 Pages: 1298238-1298238

    • DOI

      10.3389/fnmol.2023.1298238

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] マイクロエクソンの取捨選択による中枢シナプス形成および行動の制御2024

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      第129回日本解剖学会総会・ 全国学術集会
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  • [Presentation] グルホシネート曝露による発達期シナプス病態の解析2023

    • Author(s)
      和泉宏謙、出村舞奈、今井彩子、小川良平、大久保泰策、吉田知之、森寿
    • Organizer
      第50回日本毒性学会学術年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] The interaction between D-serine and pathology of Alzheimer’s disease in male AppNL-G-F/NL-G-F mice2023

    • Author(s)
      Xiance Ni, Ran Inoue, Yi Wu, Tomoyuki Yoshida, Keisuke Yaku, Takashi Nakagawa, Takashi Saito, Takaomi C Saido, Keizo Takao, Hisashi Mori
    • Organizer
      The 16th Annual Meeting of Chinese Neuroscience Society &The 2nd CJK International Meeting
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      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ptprd遺伝子マイクロエクソンスプライシングの時空間的制御と行動発達における役割2023

    • Author(s)
      今井彩子、和泉宏謙、川瀬修平、北嶋悠希、深井周也、高雄啓三、森寿、吉田知之
    • Organizer
      第46回日本神経科学大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 中枢シナプス形成を司るマイクロエクソンの取捨選択調節2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      大阪大学蛋白質研究所セミナー
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  • [Presentation] アルツハイマー病(AD)モデルマウス病態へのD-セリンの関与2023

    • Author(s)
      森寿、Ni Xiance、Wu Yi、吉田知之、井上蘭
    • Organizer
      第17回D-アミノ酸学会学術講演会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 尾索動物の変態と固着生活の進化を促した、系統特異的タンパク質DRESSの発見2023

    • Author(s)
      笹倉靖徳、保住暁子、小野寺新、浜田麻友子、CJ Pickett、Bradley Davidson、吉田知之、白石慧、川田剛士、佐竹炎、堀江健生
    • Organizer
      日本動物学会第94回大会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Molecular design of compact engineered synapse organizer toward molecule-specific formation of neuron-microelectrode junctions2023

    • Author(s)
      Kosuke Sekine, Sam Young Kim, Sm Ahasanul Hamid, Mieko Imayasu, Tomoyuki Yoshida, Hidekazu Tsutsui
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Peptide-tag mediated synaptogenic activity of engineered synapse organizer in mammalian and avian primary neurons2023

    • Author(s)
      Wataru Haga, Sm. Ahasanul Hamid, Sam Young Kim, Mieko Imayasu, Tomoyuki Yoshida, Hidekazu Tsutsui
    • Organizer
      第61回日本生物物理学会年会
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      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] 自閉症関連タンパク質NLGN3による早期社会性発達及び記憶の調節機構2023

    • Author(s)
      李林煜、今井彩子、和泉宏謙、 井上蘭、高雄啓三、森寿、吉田知之
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] PTPRDの細胞外領域におけるがん関連点突然変異の機能的特性評価2023

    • Author(s)
      松井悠、今井彩子、和泉宏謙、牧野輝彦、清水忠道、吉田知之、森寿
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] シナプス形成を司るマイクロエクソンの取捨選択2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Book] 生体の科学2023

    • Author(s)
      吉田知之
    • Total Pages
      92
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

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Published: 2023-04-18   Modified: 2024-12-25  

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