Understanding of brain purine metabolism for disease modification

• Project/Area Number: 23K27336
• Project/Area Number (Other): 23H02645 (2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 客員研究員 (80206523)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 苅谷 嘉顕 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 講師 (20633168) ; 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (90376468)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000); Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
• Keywords: 低分子動態 / システム安定性 / 尿酸 / 神経変性 / プリン代謝 / パーキンソン病 / 脳内移行 / 神経変性疾患

Outline of Research at the Start

ヒトにおけるプリン体の最終代謝産物である尿酸は抗酸化物質としての機能を有し、パーキンソン病患者で血清尿酸値が低値を示すことが報告されている。そのため、脳内への尿酸補充による疾患改善を期待した臨床試験も行われているが、必ずしも良好な成績とはなっていない。一方で、疾患モデルマウスを用いた実験では、尿酸補充による疾患改善効果が複数報告されている。この乖離は尿酸が生成される代謝経路（プリン代謝）全体の動きをヒトとマウスで具に把握することで解釈できると考えられ、かつ、新たな治療法探索にも寄与することが期待される。そこで、本研究では、脳内におけるプリン代謝経路の挙動理解を試みる。

Outline of Annual Research Achievements

ヒトにおけるプリン体の最終代謝産物である尿酸は抗酸化物質としての機能を有し、パーキンソン病患者で血清尿酸値が低値を示すことが報告されている。そのため、脳内の尿酸レベル調節による疾患改善を期待した臨床試験も行われているが、必ずしも良好な成績とはなっていない。一方で、疾患モデルマウスを用いた実験では、尿酸補充による疾患改善効果が複数報告されている。尿酸が生成される代謝経路（プリン代謝）全体の動きをヒトとマウスで具に把握することで、この乖離を理解できる可能性があり、かつ、新たな治療法同定にも寄与する可能性がある。そこで、本研究では、脳内におけるプリン代謝経路の挙動理解を試みることとした。まずは、LC-MS/MSを用い、種々のプリン代謝物を同時定量する測定系を構築した。構築した測定系を用い、マウス脳組織中におけるプリン代謝物濃度の測定を進めている。また、ヒト及びマウスにおける脳組織における遺伝子発現を踏まえて、それぞれ種における脳内プリン代謝物の相互連関を記述したマップ（分子連関グラフ）を構築した。今後、マウスの脳組織あるいはヒト神経細胞における代謝物の測定結果に基づき、プリン代謝物恒常性維持において重要となる代謝マップ上での経路を我々が開発したTEAPS（速度論モデルにおいて、生物学的安定性に対する各パラメータの自由度を評価する手法）にて同定を進める。さらに、ヒトにおける各種既報実験データ等に基づき、ヒトにおけるプリン代謝物恒常性維持機構に関しても解析を進め、種間での相違点を探索する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、in silico解析およびin vitro解析、in vivo解析の統合的解析によって、プリン代謝経路とパーキンソン病の関連を理解するプロジェクトであるが、2023年度は、主にin vitroでの解析基盤構築およびin silicoでの解析基盤構築を進めることができた。概ね想定通り進展している。

Strategy for Future Research Activity

2023年度に構築した基盤を用いて、2024年度は、in vitro解析として、神経細胞中におけるプリン代謝関連物質の測定および、パーキンソン病に影響を与えることが報告されているパータベーションを神経細胞に与えた際のプリン代謝関連物質の変動を検出する。検出された変動を、プリン代謝ネットワーク（代謝物連関有向グラフ）に投射し、各祖過程の速度論的自由度の推定を試みる。培養細胞での解析状況を踏まえつつ、状況に応じて、よりバックグラウンドノイズが高くなることが想定される脳組織を用いた解析への展開を模索する。