| Project/Area Number |
23K27373
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| Project/Area Number (Other) |
23H02682 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 48040:Medical biochemistry-related
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| Research Institution | Osaka University (2024)
National Institutes of Biomedical Innovation, Health and Nutrition (2023) |
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Principal Investigator |
岡 正啓 大阪大学, 微生物病研究所, 講師 (40432504)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 副センター長 (20437255)
中戸 隆一郎 東京大学, 定量生命科学研究所, 准教授 (60583044)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | ヌクレオポリン融合遺伝子 / 白血病 / 液液相分離 / 融合遺伝子 / 相分離 / ゲノム高次構造 / 急性白血病 / HOX遺伝子 |
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| Outline of Research at the Start |
核膜孔構成因子(ヌクレオポリン)と転写因子の融合産物は、下流の遺伝子を活性化して急性骨髄性白血病を引き起こすが、そのメカニズムは分かっていない。本研究ではヌクレオポリン融合産物が特異的ゲノム領域上に形成する相分離構造体をヌクレオポリンと転写因子の2つの機能の融合体として捉え、そのユニークな役割（機能分子の濃縮、高次ゲノム構造の再編成）から病態の分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
核膜孔複合体の構成因子である約30種類ヌクレオポリンのうち、NUP98やNUP214の遺伝子は染色体転座により転写因子やクロマチン制御因子を含む様々なパートナーと融合遺伝子を形成する。これらの融合遺伝子からは新しい機能を持つ融合タンパク質が生成され、その発現が病態に寄与することが分かっている。近年、ヌクレオポリン融合タンパク質が有するフェニルアラニンとグリシンのリピート配列（FGリピート）を介した液液相分離（Liquid-liquid phase separation (LLPS)）が、下流遺伝子の活性化に重要であることが示唆されている。しかしながら液液相分離がどのようにして標的遺伝子の選択的な活性化に結びつくのかについて、液液相分離と遺伝子活性化を繋ぐ分子メカニズムは依然として不明な点が多く残っている。本研究は、ヌクレオポリン融合タンパク質が有する相分離依存的な生理機能を明らかにして、白血病が発症する分子メカニズムを理解することを目的とする。本年度はヌクレオポリン融合タンパク質のパートナー分子部分に着目し、下流遺伝子活性化に影響を及ぼす様々な変異を加えた変異型融合タンパク質の安定発現細胞株を作成し、それらの結合因子を網羅的に調べるためにプロテオーム解析を行った。その結果、下流遺伝子の活性化能と相関して結合する複数の因子が見出された。したがってパートナー分子部分と相互作用する分子が遺伝子活性化を促進している可能性が見出された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヌクレオポリン融合タンパク質の機能は、パートナー分子部分の機能に大きく依存していることが明らかになった。またパートナー分子部分と相互作用する因子が、下流遺伝子の活性化能に寄与している可能性が示された。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヌクレオポリン融合タンパク質の新規結合因子についてはノックダウンやノックアウトによる絞り込みを行う。その後、分子相互作用のメカニズムや生理的意義の詳細を明らかにする。
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