がん免疫治療の奏効率向上を目指した腫瘍微小環境内の良質な炎症状態の誘導戦略

Research Project

Project/Area Number	23K27383
Project/Area Number (Other)	23H02692 (2023)
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Allocation Type	Multi-year Fund (2024) Single-year Grants (2023)
Section	一般
Review Section	Basic Section 49020:Human pathology-related
Research Institution	Asahikawa Medical College
Principal Investigator	大栗敬幸旭川医科大学, 医学部, 准教授 (70564061)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	小坂朱旭川医科大学, 医学部, 講師 (40561030) 長門利純旭川医科大学, 医学部, 講師 (80431419) 小林博也旭川医科大学, 医学部, 教授 (90280867)
Project Period (FY)	2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status	Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help	¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000) Fiscal Year 2025: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000) Fiscal Year 2024: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000) Fiscal Year 2023: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
Keywords	腫瘍免疫 / がん所属リンパ節 / 単球由来樹状細胞
Outline of Research at the Start	がん免疫治療の成否はがん特異的T細胞の誘導能に依存するが、がん患者ではその誘導能が低い場合が多い。これまでに抗原提示細胞の貪食促進によるがん所属リンパ節(TDLN)内のがん特異的T細胞の分裂が増強されることや、腫瘍組織内で誘導される炎症状態の質によりTDLN内の単球由来樹状細胞(moDC)の質や量に差異が生じることを示した。そこで、TDLN内のmoDCは腫瘍内における炎症状態の質を反映すると同時にがん特異的T細胞の誘導に関わると考え、本研究では、moDCの教育力を向上させる腫瘍組織の炎症状態を解明するとともに、「TDLN内のmoDC」と「がん免疫治療の効果や生命予後」との関連を評価する。
Outline of Annual Research Achievements	本研究課題は、腫瘍組織からがん所属リンパ節へと移動し、がん特異的T細胞を活性化する『単球由来樹状細胞（moDCs）の特性』に着目し、「がん所属リンパ節内のmoDCの質および量は、腫瘍組織内における炎症状態の質を反映するのではないかと仮説を立て検討をおこなっている。今年度の研究において、マウス乳がん細胞株を用いた移植腫瘍モデルを用いて、STINGアゴニストcGAMPを腫瘍組織内に直接投与するとmoDCsががん所属リンパ節に遊走することを確認した。I型IFN受容体欠損マウスを用いた検討では、cGAMP投与によるmoDCsの所属リンパ節への遊走がほとんど見られないだけではなく、遊走したmoDCsの抗原提示分子の発現が野生型マウスに比べて低下していることを明らかにした。単球がmoDCsへと分化するには局所における炎症反応が必要であり、STING活性化によって産生されるサイトカインの種類を考慮して検討した結果、TNFaおよびIL-1bに対する中和抗体を投与することによってcGAMP投与によるmoDCsの所属リンパ節への遊走が阻害されることが確認された。moDCsの所属リンパ節遊走阻害は両サイトカインを同時に阻害することが必要であることも明らかにした。また、所属リンパ節中のmoDCsの割合と活性化CD8陽性T細胞の割合に正の相関があることを確認した。さらに、moDCsの所属リンパ節への遊走阻害がcGAMP投与による抗腫瘍効果を減弱させた。以上のことから、所属リンパ節におけるmoDCsによるT細胞への抗原提示が抗腫瘍免疫応答に重要な役割を担っていることが示唆された。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason moDCsのがん所属リンパ節への遊走に寄与するサイトカインシグナルを明らかにするとともに、所属リンパ節におけるmoDCsによるT細胞への抗原提示が抗腫瘍免疫応答に重要性を支持する知見がマウス移植腫瘍モデルにて得られた。
Strategy for Future Research Activity	moDCsのがん所属リンパ節への遊走に重要なサイトカインシグナルがわかったことから、STING刺激によるこれらのサイトカインシグナルを増強する自然免疫活性化剤を探索し、効果的にがん特異的T細胞応答を活性化しうる免疫活性化アジュバントを創出する。