| Project/Area Number |
23K27386
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| Project/Area Number (Other) |
23H02695 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
一宮 慎吾 札幌医科大学, 医学部, 教授 (30305221)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2026: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | Tfh細胞 / 免疫病態 / 免疫記憶 / Bob1 / PAD4 / 濾胞ヘルパーT細胞 / 免疫組織 / 抗原特異的抗体 / 胚中心 / Pad4 / IL-9 / 病理組織 / 慢性炎症 / リンパ腫 |
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| Outline of Research at the Start |
ヘルパーCD4(+)T細胞は種々のエフェクター細胞に機能分化し、それらの制御異常は免疫病態の形成に与る。最近の研究から、濾胞ヘルパーT細胞（Tfh細胞）は、抗体産生プログラムを制御するのみならず、免疫関連疾患の病態背景に重要な役割を担う可能性が示唆されている。多段階の分化様式を示すTfh細胞の中で、病態形成における記憶型Tfh細胞の役割が注目されている。しかし、性質が異なる組織炎症環境下でのヒト記憶Tfh細胞の動態や機能変容を制御する機序ほとんど理解されていない。本研究では病理組織中のTfh細胞の多様性や運命を制御する機構を解明し、病理学的アプローチによる臨床への応用を導きたい。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗原特異的な液性免疫機構を調節する濾胞ヘルパーT細胞（Tfh細胞）はB細胞を芽球化して胚中心形成を促進し、形質細胞や記憶B細胞の発達に関わる。近年、血液中に存在する記憶型Tfh細胞サブセットと様々な免疫関連疾患の病態との関係性が示され、多段階の分化様式とともに可塑性を伴うTfh細胞が疾患病態の形成にどのように関与しているのか注目を集めている。このような背景から、本研究では病理組織中のTfh細胞の多様性や運命を制御する機構を解明し、炎症組織におけるTfh細胞の病的役割を明らかにすることを目的としている。以前に我々は、Tfh細胞がB細胞と同様にBob1（Pou2af1）転写調節因子を高発現している事実を見出していたが、その機能的な意義は明確ではなかった（Eur J Immunol 2016）。ゲノム編集技術を用いてCD4特異的なBob1コンディショナル欠損マウスを作出して外来抗原に対する液性免疫応答を解析し、またコンジェニックマウスによるTfh細胞の細胞移入実験やFoxP3(GFP/DTR)遺伝子型を有するBob1コンディショナル欠損マウスを用いてBob1の制御性濾胞ヘルパーT細胞（Tfr細胞）への影響などについても検討を重ねた。その結果、Bob1は記憶Tfh細胞の機能維持に重要な働きを有し、長期の液性免疫応答を制御していることが明らかとなった（Commun Biol 2024）。ダニ抗原（HDM）の連続投与による気管支喘息モデルを用いた解析から、HDM特異的IgE抗体の発現維持にTfh細胞のBob1が関与していたため、Bob1はアレルギーなどの免疫関連疾患の新たな標的となりうることが示された。記憶Tfh細胞に関する我々の研究結果を踏まえ、今後も継続して当初予定された研究を推進し本課題を展開したい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究代表者（一宮）が本研究課題の実施と総括を担当し、当教室の池上助教の指導のもと大学院生の柳、佐藤、菅谷のマウスモデルによるTfh細胞の研究が予定通りに行われた。記憶Tfh細胞におけるBob1転写制御因子の機能的意義を報告することができ、さらなる解析を進めている（Commun Biol 2024）。佐藤は当講座で樹立したCD4特異的なIL-9受容体欠損マウスの解析を行い、脾臓などの２次免疫組織におけるILC2が産生するIL-9がTfh細胞を活性化している可能性を示した。菅谷はBob1の下流にあるシトルリン化に関わるPad4に注目し、CD4特異的Pad4欠損マウスの樹立と解析、四重極質量分析装置を用いたTfh細胞に含まれるシトルリン化プロテオーム解析を行っている。また亀倉講師の指導によるIgA腎症の病巣性扁桃の解析を進め症例を重ねることができたため、臨床材料を用いた研究は予定通りに進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究課題の申請書に記載した研究計画を引き続き実施し、昨年度に得られた研究成果も踏まえながら本研究課題を展開したい。マウスモデルの研究によりTfh細胞の新たな制御機構が示され、興味深い成果が集積しつつある。マウスモデルから導かれた結果に基づいて臨床検体のTfh細胞の研究を行い、今後もこのような循環型の研究を進めたい。今年度から２名の大学院生が本研究課題のプロジェクトに参画してくれたため、２光子顕微鏡を用いたライブイメージングの研究など、本学の教育研究機器センターに整備されている大型機器を使った解析をさらに推進したい。
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