| Project/Area Number |
23K27389
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| Project/Area Number (Other) |
23H02698 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49020:Human pathology-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan |
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Principal Investigator |
谷田部 恭 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 科長 (90280809)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岸川 さつき 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (10906598)
加島 淳平 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 短期レジデント (80893883)
小林 祥久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30734628)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥17,810,000 (Direct Cost: ¥13,700,000、Indirect Cost: ¥4,110,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | 肺腺癌 / KRAS変異 / 浸潤性粘液腺癌 / 喫煙者肺癌 / アイソフォーム / KRAS / 喫煙者肺腺癌 / 発現解析 / 前駆病変 |
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| Outline of Research at the Start |
浸潤性粘液腺癌は形態学的に気管支関連上皮との関連が指摘されてきたが、発生部位は末梢肺実質でTTF-1も陰性を示し、特徴的な腺癌といえる。これまでの解析から浸潤性粘液腺癌では発現KRASアイソフォームが異なることを見出した。その結果をさらに発展させ、肺腺癌としては通常型腺癌とは異なり、腸への分化を示す特徴的な腺癌の病態形成を明らかにすることで、肺腺癌の全体の特徴を明らかとしたい。そのため、以下の３つの観点から検討を行う。
1. KRAS変異アリルと遺伝子増幅・アイソフォームの解析
2. 浸潤性粘液腺癌における前駆病変・進展過程の解明
3. 異型腺腫様過形成でのKRASアイソフォームの違い
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| Outline of Annual Research Achievements |
KRAS陽性肺腫瘍は、KRAS-AAH、非喫煙者末梢型KRAS肺癌、喫煙関連KRAS腺癌、浸潤性粘液腺癌などに大別することができる。また、KRAS変異は生物学的にcellular senescenceとoncogenicの逆説的な役割を有することが知られており、臓器・細胞の特性やKRAS変異バリアント、KRAS変異isoformsの発現割合などによってその生物学的役割が異なることが報告されている。そこで本研究では、肺癌におけるKRAS変異の生物学的意義について検討を試みる。KRAS変異を有する肺腺癌179例を全エクソーム解析、トランスクリプトーム解析を行い、その分子生物学的、臨床病理学的に違いがあるか検討した。その結果、 14例の非喫煙者末梢型KRAS肺癌、95例の喫煙関連KRAS腺癌、49例の浸潤性粘液腺癌、３例の喫煙関連KRAS扁平上皮癌、その他の18例に大別することができた。unsupervised hierarchical clusteringで喫煙者KRAS肺癌と浸潤性粘液腺癌では異なるクラスターを形成するほか、KRAS変異バリアントの分布も異なり、KRASアイソフォームの発現量に違いが見られた。これら解析の中で浸潤性粘液性腺癌の一部では、突然未分化癌に転化し、明瞭な結節を形成する現象が少数ながらも見いだされ、その生物学的意義について解析し、同一クローンによる腫瘍の脱分化現象であることを報告した。剖学的特徴とそれに関連する発生機序から見た非小細胞肺癌全体の中での浸潤性粘液腺癌の位置づけや特殊性を分子生物学的にレビューし、国際病理学会の英国機関誌に発表した。さらに、浸潤性粘液腺癌は末梢肺に発生するが、母体となる粘液産生細胞は末梢肺にはほとんど認められない。この矛盾を解決すべく、R6年度には新たな上皮内腺癌のバリアントを見出し、浸潤性粘液腺癌の前駆病変に相当する可能性を述べた論文を投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
KRAS変異を有する肺腺癌179例を全エクソーム解析、トランスクリプトーム解析を行い、そのunsupervised hierarchical clusteringで喫煙者KRAS肺癌と浸潤性粘液腺癌では異なるクラスターを形成することを明らかとした。これらの所見は公開されているTCGAデータを合わせて、アイソフォームの発現パターンの解析によっても再現できることを確認している。これら結果をまとめ、投稿準備中である。また、浸潤性粘液腺癌におけるTTF-1の変異についてはframeshift insertion/deletion, structural variation deletion, nonsense mutationsが多くの症例で検出されており、その発現低下を裏付ける結果が得られている。これらの解析の中で浸潤性粘液性腺癌の一部では、突然未分化癌に転化し、明瞭な結節を形成する現象が少数ながらも見いだされ、そのクローン性も含めてそのメカニズムや生物学的意義について解析た結果については、「粘液結節を伴う浸潤性粘液腺癌」として英文誌に発表した。さらに、剖学的特徴とそれに関連する発生機序から見た非小細胞肺癌全体の中での浸潤性粘液腺癌の位置づけや特殊性を分子生物学的にレビューし、国際病理学会の英国機関誌に発表した。加えて浸潤性粘液腺癌は末梢肺に発生するが、母体となる粘液産生細胞は末梢肺にはほとんど認められない。この矛盾を解決すべく、R6年度には新たな上皮内腺癌のバリアントを見出し、浸潤性粘液腺癌の前駆病変に相当する可能性を述べた論文を投稿中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
最終年度では得られた結果を統合するとともに、KRAS変異を有する肺腺癌179例を全エクソーム解析、トランスクリプトーム解析によるKRAS陽性肺癌における浸潤性粘液腺癌の特徴について、アイソフォームの発現パターンの解析結果をまとめ、論文として投稿したい。また、これまでは浸潤性粘液腺癌にKRAS変異が多いことに着目して検討を行ってきたが、もう一つの特徴である浸潤性粘液腺癌におけるTTF-1の変異について検討を進めていきたい。これまでの解析でTTF-1が遺伝子増幅を示し、高悪性度や転移能と相関することをすることを示してきた。しかしながら、浸潤性粘液腺癌では機能喪失変異を来すという点で特徴的であり、両者の違いを示すことで浸潤性粘液腺癌の特徴を追求していきたい。特に、新たに見出した上皮内腺癌であるflat cell variantでは浸潤性粘液腺癌の前駆病変と考えられることから、TTF-1変異、発現アイソフォームの違い、その変異の腫瘍内における分布や発現パターンの変化について空間トランスクリプトームを用いて検討を進めていきたい。
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