| Project/Area Number |
23K27394
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
23H02703 (2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 49030:Experimental pathology-related
|
|---|
| Research Institution | Fukushima Medical University |
|---|
Principal Investigator |
千葉 英樹 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (00295346)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉本 幸太郎 福島県立医科大学, 医学部, 講師 (40791009)
小林 信 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (60761947)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
|
|---|
| Keywords | 核内受容体 / リン酸化 / 腫瘍 / がん増悪 / がん悪性形質 / がん / 浸潤 / 代謝 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
本研究では、予備データから蓋然性が極めて高いと判断された「CLDN4‐LXRbeta経路による乳がん増悪機構」を解明する。さらに様々ながんにおけるリン酸化S432-LXRbeta (pS432-LXRbeta)やpS510-LRH1の生物学的意義と臨床病理学的意義を明らかにする。以上の研究によって、「細胞間接着‐転写因子経路ががん悪性形質を促進する」という概念を確立する。またがんに対する新たな予後マーカーや治療標的としてのpS432-LXRbeta及びpS510-LRH1の有効性を確立するための基盤を構築する。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
1) CLDN4‐LXRbeta経路による乳がん増悪機構の解明
CLDN4/LXRbeta高発現ヒト乳癌細胞であるT47D及びMCF-7では、CLDN4ノックアウト(KO)株、CLDN4/LXRbetaダブルKO(dKO)株及び各種レスキュー株(dKO:CLDN4:LXRbeta, dKO:CLDN4:LXRbetaS432A, dKO:CLDN4:LXRbetaS432Eを含む)を樹立した。一方CLDN4低発現/LXRbeta高発現株MDA-MB-231ではCLDN4過剰発現細胞を樹立した。これらの細胞株を用いてin vitro/vivoにおける機能欠失・獲得 を評価するとともに、RNAシークエンスにてCLDN4標的遺伝子を解析した。その結果、CLDN4‐LXRbeta経路は乳癌代謝・増悪に寄与することを突き止めた。またCLDN4/LXRbetaをともに高発現するトリプルネガティブ乳がん症例では、予後が極めて不良であることが判明した。
2) がんにおけるpS510-LRH1の臨床病理学的意義の検証
pS510-LRH1を特異に認識するモノクローナル抗体を開発した。手術を受け転機の判明している肝細胞癌167症例を対象として、組織標本をpS510-LRH1抗体で免疫染色した。その結果、pS510-LRH陽性シグナルは肝細胞癌組織の核に限局しおり、そのシグナル強度と陽性率は症例によって異なっていた。半定量した結果、高pS510-LRH1シグナル群の肝細胞癌症例は5年無再発生存率が有意に低く26.5%であった。多変量解析では、高pS510-LRH1シグナルが肝細胞癌再発を予測する独立したバイオマーカーであることが明らかになった。浸潤性膵管癌や肺扁平上皮癌でも、高pS510-LRH1シグナル独立した予後不良因子となる結果が得られている（未発表）。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
2023年度に以下の英文原著論文を発表した。
1) Murakami-Nishimagi Y, Sugimoto K, Kobayashi M, Tachibana K, Kojima M, Okano M, Hashimoto Y, Saji S, Ohtake T, Chiba H. Claudin-4-adhesion signaling drives breast cancer metabolism and progression via liver X receptor beta. Breast Cancer Res: 25, 41, 2023.
2) Nishimagi A, Kobayashi M, Sugimoto K, Kofunato Y, Sato N, Haga J, Ishigame T, Kimura T, Kenjyo A, Kobayashi Y, Hashimoto Y, Marubashi S, Chiba H. Aberrant phosphorylation of LRH1 at serine 510 is predictable of hepatocellular carcinoma. Clin Exp Med, 23: 4985-4995, 2023.
また肝細胞癌以外のがんにおけるpS510-LRH1の臨床病理学的意義についても解析が進んでいる。
以上の理由から、本研究課題は当初の計画以上に進展していると判断した。
|
| Strategy for Future Research Activity |
浸潤性膵管癌や肺がんにおける高pS510-LRH1シグナル臨床病理学的意義について、引き続き解析が継続する。
本研究課題は当初の計画以上に進展していることから、pS510-LRH1による浸潤性膵管癌及び肺がんの増悪機構についても研究を展開する。
|
