Control of immune response and tissue homeostasis by novel IL-15-dependent innate lymphocytes
| Project/Area Number |
23K27426
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| Project/Area Number (Other) |
23H02735 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 49070:Immunology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
生田 宏一 京都大学, 医学研究科, 研究員 (90193177)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
榛葉 旭恒 京都大学, 医学研究科, 助教 (30812242)
阿部 真也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (70972678)
谷一 靖江 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (50432331)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
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| Keywords | 自然免疫 / サイトカイン / 微小環境 / 腫瘍免疫 / 抗ウイルス免疫応答 / IL-15 |
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| Outline of Research at the Start |
自然リンパ球・NK細胞・NKT細胞などの自然免疫系リンパ球は、多くが粘膜などの末梢組織に存在し、感染免疫・抗腫瘍免疫・炎症免疫疾患において重要な働きをしている。一部の自然免疫系リンパ球の分化・維持・機能には、サイトカインIL-15が必須である。研究代表者らは、IL-15に依存する複数の新規自然免疫系リンパ球サブセットを同定したが、その機能については不明の点が多い。本研究は、IL-15依存性の自然免疫系リンパ球の新規サブセットの、感染免疫・抗腫瘍免疫・炎症免疫疾患における機能を明らかにする。これにより、末梢組織における免疫応答の初期作動機構を解明し、「組織における免疫」の統合的な理解を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
自然リンパ球、NK細胞、NKT細胞などの自然免疫系リンパ球は、感染免疫応答、抗腫瘍免疫、炎症免疫疾患などにおいて重要な働きをしている。自然免疫系リンパ球の分化・維持・機能にはIL-15が必須であるが、どの細胞が作るIL-15に依存するのかという問題は未解決である。本研究は、独自に作製した細胞特異的IL-15欠損マウスを用いて、NK細胞とNKT細胞の分化・維持・機能を支える骨髄と胸腺のIL-15産生性免疫微小環境を同定し、その感染防御・抗腫瘍免疫・慢性炎症における機能を明らかにする。
新規CD244陽性循環型iNKT細胞サブセットについては、抗インテグリンalpha1抗体投与により肺のCD244陽性iNKT細胞が減少したが、CD244陰性iNKT細胞は影響を受けなかった。逆に、抗CXCR6抗体投与により肺のCD244陰性iNKT細胞が減少したが、CD244陽性iNKT細胞は変化しなかった。したがって、両iNKT細胞ではその分布を制御する機序が異なることが明らかとなった。新規IL-7R陰性ILC1サブセットについては、肝細胞特異的IL-15欠損マウスにおいてIL-7R陰性ILC1が減少すること、肝細胞特異的IL-15欠損マウスの脾臓から肝癌細胞を注入して肝臓への転移モデルを作製したところ、癌転移巣が増大していた。したがって、新規IL-7R陰性ILC1ががん細胞の転移を抑制する可能性が明らかとなった。散在型およびクラスター型NK細胞については、NK細胞の分布におけるケモカインの機能を調べるために、NK細胞特異的なCXCR4欠損マウスを作製し解析したところ、骨髄の散在型NK細胞のみが顕著に減少していた。一方、クラスター型NK細胞は差がなかった。したがって、散在型NK細胞とクラスター型NK細胞ではその分布を制御する機序が異なることが明らかとなり、機能的にも異なることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
３つの研究項目の２つについて関連する論文を公表したこと、３つの研究項目の２つにおいて新規自然免疫系リンパ球の分布機序が明らかとなったことから、おおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
新規IL-7R陰性ILC1サブセットについては、IL-7R陰性ILC1が減少する肝細胞特異的IL-15欠損マウスに正常マウス由来のIL-7R陰性ILC1を移入後に、肝癌細胞を注入して肝臓への転移が減少が減少するかどうかを解析することで、IL-7R陰性ILC1が抗腫瘍機能を発揮するより確かな証拠を得る。
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Report
(1 results)
Research Products
(15 results)
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[Journal Article] Control of the development, distribution, and function of innate-like lymphocytes and innate lymphoid cells by the tissue microenvironment2024
Author(s)
Ikuta, K., Asahi, T., Cui, G., Abe, S., and Takami, D.
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Journal Title
Adv. Exp. Med. Biol.
Volume: 1444
Pages: 111-127
DOI
ISBN
9789819997800, 9789819997817
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