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リソソームをハブとした代謝ステムネス制御機構の解明とがん治療法への応用

Research Project

Project/Area Number 23K27437
Project/Area Number (Other) 23H02746 (2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023)
Section一般
Review Section Basic Section 50010:Tumor biology-related
Research InstitutionKanazawa University

Principal Investigator

平尾 敦  金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)

Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Keywords代謝 / がん
Outline of Research at the Start

がんは旺盛な増殖能を発揮する一方で、治療に抗して生き残るための分子機構も兼ね備えている。がんの代謝調節は、その生存戦略上重要性な役割を果たすが、加えて幹細胞性を含む悪性形質を獲得する起点となるなど、悪性進展に深く関与する。しかし、どのように代謝の変化が細胞運命を決定するのか、未だ不明な点が多い。本研究では、細胞小器官であるリソソームに焦点を当て、がん治療耐性における意義を明らかにする。本研究成果により、がん治療における新たな扉が開かれることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、栄養センシングハブとして機能する「リソソーム」が細胞運命の決定を司るという考えに基づき、がんステムネス制御機構と治療耐性における意義を明らかにする。そのため、ソソーム活性による細胞分化や治療耐性機構、クロマチン動態制御とステムネスというアプローチから、悪性化の本態解明に迫る。
本年度は、白血病細胞の分化を対象として、代謝酵素およびトランスポーター遺伝子を対象にCRISPRライブラリースクリーニングを実施した。その結果、リソソームに関与する遺伝子の破壊により、急性骨髄性白血病の分化誘導が惹起されることを見いだした。さらに、H3K27Acの結合領域解析により、数多くの白血病関連遺伝子のスーパーエンハンサーおよびその周辺領域がリソソームにより影響受けることを見出した。その中でも機能的に重要な分子に焦点を当て、CRISPRi(CRISPR interference)を作製し、分化誘導における機能的エンハンサーを同定した。本研究により、栄養センシングハブとして機能するリソソームが、エピジェネティクス制御に重要な役割を果たしていることを見いだした。今後、その制御メカニズムの解明を進める。
また、脳腫瘍細胞におけるリソソーム機能解析を実施したところ、スフェロイド形成や治療(薬物および放射線)抵抗性の関連を示す結果を得た。今後、脳腫瘍細胞において、リソソーム活性を制御する分子機構を明らかにすることとした。
以上の結果により、本研究課題を推進する上で重要な知見を得ることができた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

白血病分化における重要なスーパーエンハンサーの同定や脳腫瘍の治療耐性に重要な分子の同定に至ったため。

Strategy for Future Research Activity

本年度の成果を活用し、リソソームがいかに、細胞分化、治療耐性機構、クロマチン動態制御に関与するのか、分子メカニズムの解明に取り組む。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (8 results)

All 2024 2023

All Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 5 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation2023

    • Author(s)
      Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
    • Journal Title

      Cell Death Disease

      Volume: 14 Issue: 9 Pages: 642-642

    • DOI

      10.1038/s41419-023-06168-2

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Inhibition of the mitochondria-shaping protein Opa1 restores sensitivity to Gefitinib in a lung adenocarcinomaresistant cell line2023

    • Author(s)
      Noguchi Masafumi、Kohno Susumu、Pellattiero Anna、Machida Yukino、Shibata Keitaro、Shintani Norihito、Kohno Takashi、Gotoh Noriko、Takahashi Chiaki、Hirao Atsushi、Scorrano Luca、Kasahara Atsuko
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 14 Issue: 4 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1038/s41419-023-05768-2

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Niacin restriction with NAMPT-inhibition is synthetic lethal to neuroendocrine carcinoma.2023

    • Author(s)
      Nomura M, Ohuchi M, Sakamoto Y, Kudo K, Yaku K, Soga T, Sugiura Y, Morita M, Hayashi K, Miyahara S, Sato T, Yamashita Y, Ito S, Kikuchi N, Sato I, Saito R, Yaegashi N, Fukuhara T, Yamada H, Shima H, Nakayama KI, Hirao A, Kawasaki K, Arai Y, Akamatsu S, Tanuma S, Sato T, Nakagawa T and Tanuma N.
    • Journal Title

      Nature Communications.

      Volume: 14(1) Issue: 1 Pages: 8095-8095

    • DOI

      10.1038/s41467-023-43630-3

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Induction of open-form bile canaliculus formation by hepatocytes for evaluation of biliary drug excretion2023

    • Author(s)
      Arakawa H, Nakazono Y, Matsuoka N, Hayashi M, Shirasaka Y, Hirao A, Tamai I.
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: 6 Issue: 1

    • DOI

      10.1038/s42003-023-05216-z

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Therapeutic potential of pentamidine for glioma‐initiating cells and glioma cells through multimodal antitumor effects2023

    • Author(s)
      Tamai S, Ichinose T, Jiapaer S, Hirai N, Sabit H, Tanaka S, Kinoshita M, Kobayashi M, Hirao A, Nakada M.
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 114 Issue: 7 Pages: 2920-2930

    • DOI

      10.1111/cas.15827

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Cell fate decision by metabolic regulation in normal and malignant hematopoiesis2023

    • Author(s)
      Hirao A
    • Organizer
      Korea-Japan Blood and Vessel Symposium
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Metabolic Organelle Dynamics on Cell Fate Determination2023

    • Author(s)
      Hirao A
    • Organizer
      India-Japan Cancer Symposium
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 腫瘍治療用医薬組成物2024

    • Inventor(s)
      平尾敦、小林昌彦、YongWei Jing
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人金沢大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2024-017993
    • Filing Date
      2024
    • Related Report
      2023 Annual Research Report

URL: 

Published: 2023-04-18   Modified: 2024-12-25  

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