| Project/Area Number |
23K27439
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| Project/Area Number (Other) |
23H02748 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50010:Tumor biology-related
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
阪口 政清 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (70379840)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山本 健一 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (00711798)
近藤 英作 関西医科大学, 附属光免疫医学研究所, 教授 (30252951)
豊岡 伸一 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (30397880)
木下 理恵 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (40518297)
西堀 正洋 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 特命教授 (50135943)
山内 明 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80372431)
友信 奈保子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80967638)
村田 等 岡山大学, 医歯薬学域, 講師 (90579096)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | S100A8/A9 / HRG / 転移 / 炎症 / がん / がん転移抑制タンパク質 / 受容体 / 阻害作用 |
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| Outline of Research at the Start |
原発巣(マウス同種同所移植モデル)と転移先臓器(肺と脳)に着目し、S100A8/A9-S100A8/A9受容体群(1)とHRG-HRG受容体(群)-GAS1(2)の分子群の発現細胞種プロファイルを行う。
がん細胞、がん微小環境内正常細胞群、転移先臓器内細胞群のどのような細胞種にこれらパスウェイの分子が転移前と転移後で発現しているかについて、シングルセル解析から明らかにする。
本成果のヒトでの反映性は臨床検体の免疫染色にて検討する。上記の(1)と(2)の連携についての細胞間クロストークが明らかになってくるものと期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでの継続的研究からS100A8/A9-受容体群のがん転移促進メカニズムについては大きく前進したが、従来体に備わっていると予想されるS100A8/A9-受容体群抑制メカニズムについてはよくわかっていない。この課題に関して、S100A8/A9を吸着して機能を不活化する血漿タンパク質HRGを見出し報告した。また、HRGには受容体が存在し、その受容体を介してもS100A8/A9-受容体群の活性化シグナルを抑制することもわかってきた。したがって、本研究計画では、S100A8/A9によるがん細胞転移誘導に抗うHRGの機能本態の解明を目指している。今回の研究成果は以下の通りである。
１．HRGのがん細胞側受容体X(仮称)を同定することに成功した。 ２．X下流信号からは分泌タンパク質GAS1が誘導されるが、GAS1はS100A8/A9受容体群（MCAM, ALCAM, EMMPRIN, NPTN）全てに結合してS100A8/A9結合を排除する。 ３．GAS1はMYC転写因子によって発現抑制がかかっているが、このMYCをHRG-Xシグナルが抑制することが判明した。 ４．上記シグナルの詳細を説明すると、XにはTNSタンパク質が結合しており（TNSの同定に成功した）、この機能抑制がMYC誘導抑制に働く。 ５．がん微小環境におけるS100A8/A9の主要ソース細胞はがん細胞ではなく好中球であるが、好中球にはHRGはXではなくCLEC1A受容体を介してS100A8/A9の放出抑制に働いていた。 ６．Xを安定発現するがん細胞を作成したところ、がん細胞の肺を中心とした多臓器転移が顕著に抑制された。この現象は、GAS1安定過剰発現がん細胞の結果と同じであった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
がん細胞において、HRGによるGAS1を誘導する受容体（仮称X）が明らかとなった。HRG受容体（仮称X）の下流信号伝達に関しても受容体の細胞質領域に結合するアダプタータンパク質TNSの同定に成功した。これらを起点とした信号伝達の全貌が確実に明らかになりつつある。また、がん微小環境におけるS100A8/A9の主要ソース細胞はがん細胞ではなく好中球であるが、好中球にはHRGはXではなくCLEC1A受容体を介してS100A8/A9の放出抑制に働いていることも明らかとなった。さらに、Xを安定発現するがん細胞を作成したところ、がん細胞の肺を中心とした多臓器転移が顕著に抑制された。この現象は、GAS1安定過剰発現がん細胞の結果と同じであった。以上の成果からおおむね順調に進展しているものと判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
Xシグナル伝達分子機序の詳細を明らかにするとともに、S100A8/A9-S100A8/A9受容体群とHRG-HRG受容体群-GAS1の関係に成立するがん細胞肺・脳指向性転移制御を動物モデルで検証する。HRG機能抑制により顕著となった肺転移、脳転移の制御について動物転移モデルで検証するが、これにはAb45単独、HRG単独、GAS1単独に加え、これらのコンビネーションによる併用効果(Ab45+HRG, Ab45+GAS1)を検証する。
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