Elucidation of molecular mechanisms underlying development of malignant tumors with loss-of-function mutations of UTX, a histone modifier, mainly focusing on urological tumors.

• Project/Area Number: 23K27442
• Project/Area Number (Other): 23H02751 (2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: Tokyo Women's Medical University
• Principal Investigator: 本田 浩章 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (40245064)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 堀江 重郎 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (40190243) ; 世良 康如 東京女子医科大学, 医学部, 助教 (40836532) ; 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 客員教授 (70238814)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2026: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
• Keywords: ヒストン修飾 / UTX, UTY / 泌尿器科系腫瘍 / 炎症性経路

Outline of Research at the Start

ヒストン修飾は遺伝子発現制御を介して組織恒常性に重要な役割を果たし、その逸脱は発がんに関与する。我々は悪性腫瘍で変異を認めるヒストン修飾因子UTXに注目し、変異頻度が最も高い膀胱がんを対象として膀胱特異的にUTXを欠失したマウスを作製し解析した結果、UTX欠失は炎症経路を活性化して発がんに関与すること、および炎症性因子の阻害により膀胱がん細胞の増殖を抑制出来ることを見出した。この申請では、UTX変異頻度が膀胱がんに次いで多い前立腺がんと腎臓がんを中心として、その他のUTX変異を有する固形がんのマウスモデルを作製し、UTX機能欠失による悪性腫瘍発症機構の包括的解明を目指す。