| Project/Area Number |
23K27461
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| Project/Area Number (Other) |
23H02770 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
大内田 研宙 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20452708)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
森山 大樹 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (70586859)
田村 公二 九州大学, 大学病院, 助教 (90909582)
阿部 俊也 九州大学, 大学病院, 助教 (20722028)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | 膵癌 / 腫瘍免疫微小環境 / 個別化治療 / サブタイプ分類 / 癌免疫微小環境 / 膵癌サブタイプ分類 / 免疫治療 / 治療の個別化 / 集学的個別化治療 / シングルセル遺伝子発現解析 |
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| Outline of Research at the Start |
近年飛躍を遂げたがん免疫療法においても、高度なheterogeneityを有する膵癌での有効性は限られており、その微小環境を含めた免疫回避機序についての解明は十分でない。本研究ではヒト膵癌組織のシングルセル遺伝子発現解析・T細胞受容体レパトア解析・空間的遺伝子発現解析から癌免疫微小環境(TIME)の機能的特性を解明し、TIMEの差違から新規膵癌サブタイプ分類を作成する。次に膵癌自然発癌モデル (KPC)マウス由来癌オルガノイドを用いて、各サブタイプに基づいた膵癌TIME再現モデルを構築し、免疫治療を含む癌治療への反応性を比較し、サブタイプ毎に治療抵抗性に関わる責任因子を同定する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵癌は、他癌種に比較して難治癌であり治療開発の成果は後進的である。その原因として腫瘍微小環境内に高度なheterogeneity があり、多様な免疫細胞と癌細胞が絡み合った腫瘍免疫微小環境(TIME)の複雑さを有する点が挙げられる。本研究では患者個々の癌細胞と間質細胞の機能的・抗原特異的特性および空間的分布を解析し、TIMEの分類と改変を目的としている。これまで我々はヒト膵癌浸潤免疫細胞の免疫組織化学染色を行い、CD8陽性T細胞の浸潤部位が辺縁の間質のみのものや、浸潤自体は少ないが、3次リンパ構造(TLS)を形成している症例など膵癌患者によってCD8陽性T細胞やTLSの分布が異なることを明らかにした。また、膵癌シングルセル遺伝子発現解析では、CD8陽性T細胞数が多い症例(hot tumor)で、CD8T細胞の免疫チェックポイント分子の発現が高く、一方でCD8陽性T細胞数が少ない症例でナイーブT細胞のマーカーの発現が高い傾向を示した。膵癌と同様の消化器癌である食道癌検体を用いてシングルセル遺伝子発現解析とXeniumやAI搭載画像解析ソフトHALOを用いた空間的遺伝子発現解析を行ったところ、T細胞の浸潤の分布や細胞数によって、TIMEを“Hot”、“Excluded”、“Aggregated”、“Cold”の4つに分類し、TIMEによって免疫チェックポイント分子の発現が異なることを明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵癌、食道癌の検体を用いた免疫組織化学染色、シングルセル遺伝子発現解析、空間的遺伝子発現解析を用いて、患者毎に異なるTIMEが存在することを明らかにし、TIMEによって免疫チェックポイント分子の発現が異なることを示した。以上から本研究は概ね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの研究結果を踏まえ、今後ヒト膵癌検体を用いた空間的遺伝子発現解析を行い、空間的な情報を加味したTIMEサブタイプ分類とTIMEサブタイプスイッチングを目指した治療戦略を展開する予定である。その結果をマウス膵癌モデルとオルガノイドを用いたTIME再現モデルで治療効果を評価する。
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