薬剤耐性クローンに着目した腫瘍内不均一性と薬剤耐性原理の解明
| Project/Area Number |
23K27465
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| Project/Area Number (Other) |
23H02774 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
田島 健 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50384102)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
鈴木 健司 順天堂大学, 医学部, 教授 (10415523)
岡崎 康司 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, チームリーダー (80280733)
光石 陽一郎 順天堂大学, 医学部, 助教 (10647001)
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 客員教授 (70327823)
柳下 薫寛 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (80781674)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
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| Keywords | 胸部悪性腫瘍 / 薬剤耐性 / 腫瘍内不均一性 / エピジェネティクス / シングルセル解析 |
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| Outline of Research at the Start |
「薬剤による悪性腫瘍の根治を阻む最大の障壁である抗がん剤耐性の克服と新規治療法の基盤づくり」が本研究の目的である。悪性腫瘍では、腫瘍内不均一性が形成され、この不均一性こそ薬剤耐性の根本的な原因として考えられている。その形成には可塑性をもつエピジェネティクスの関与が想定されるため、シングルセルRNA/ATAC-seq解析により、腫瘍内不均一性のメカニズムの解明を試みる。さらに抗がん剤治療前後の臨床検体を用いることで薬剤耐性の回避や解除、新たな創薬の標的同定と革新的な治療薬の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
「薬剤による悪性腫瘍の根治を阻む最大の障壁である抗がん剤耐性の克服と新規治療法の基盤づくり」が本研究の目的である。悪性腫瘍に対する薬物療法には様々な問題が山積している。なかでも抗がん剤耐性は、抗がん剤が開発され半世紀以上経過しているにも関わらず解決の糸口すらなく、悪性腫瘍患者の予後改善のためには喫緊の課題である。悪性腫瘍では、腫瘍内不均一性が形成され、この不均一性こそ薬剤耐性の根本的な原因として考えられている。その形成には可塑性をもつエピジェネティクスの関与が想定されるため、シングルセルRNAならびにシングルセルATAC-seqの統合解析により、腫瘍内不均一性のメカニズムの解明、さらに薬剤耐性の回避や解除、新たな創薬の標的同定と革新的な治療薬の創出を目指す。①抗がん剤耐性を長期暴露させることにより耐性を誘導した細胞株を用いてシングルセルRNA/ATAC-seq解析を行い、サブクローンをクラスタリングし細胞系譜を作成する。またゲノム全領域の中でプロモーターやエンハンサーなどの遺伝性制御にかかわるオープンクロマチン領域だけを識別可能なシングルセルATAC-seq解析も施行し、シングルセルRNA-seqとの統合解析を行う。②臨床検体を用いていで細胞株と同様の解析を行う。現在までに抗がん剤治療前後の検体を用いてシングルセルRNAならびにシングルセルATAC-seq解析を行い、薬剤耐性クローンが存在する可能性のあるクラスタの同定を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画に対して研究を進め、本年度は細胞株と臨床検体において、シングルセル解析の最適化を行い解析可能なクオリティが得られた。これらの結果から計画に則り研究は進んでいると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
①細胞株であり、臨床検体を異なるシングルセル解析の最適化が必要であった。昨年度で最適が終了しため、本年度は抗がん剤耐性細胞株においてシングルセル解析を行い、特徴的なクラスタの存在が明らかにす。またクラスタのマーカー遺伝子の抽出を試みる。
②臨床検体を用いたシングルセルRNAならびにシングルセルATAC-seq解析を行い、同一患者由来の治療前後の検体を比較することで、薬剤耐性クローンが存在する可能性のあるクラスタを同定している。これらのクラスタのマーカー遺伝子や、どのクラスタから分化するのかを解析していく。さらにATAC-seqとの統合解析によりこれらの分化に必要な転写因子を同定していく。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
