アルツハイマー病予防および健康長寿達成を目指したPLCG2遺伝子の機能解明

• Project/Area Number: 23K27497
• Project/Area Number (Other): 23H02806 (2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 51030:Pathophysiologic neuroscience-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: 笹栗 弘貴 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, ユニットリーダー (10783053)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000); Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
• Keywords: アルツハイマー病 / 保護的変異 / PLCG2遺伝子 / マウスモデル / アミロイド病理 / PLCG2 / タウ病理 / 健康長寿

Outline of Research at the Start

本研究では①AppNL-G-F/MAPT-double knock-inマウスにヒトAD患者脳から抽出したタウを接種することでタウ病理の伝播を再現したモデル、②アミロイド病理に加えてタウの凝集体形成を再現した遺伝子改変マウスAppNL-G-F/MAPTP301S;int10+3dKIマウスの、2つの新規ADマウスモデルと、Plcg2 P522RマウスおよびPlcg2-KOマウスを交配し、詳細な認知行動解析、生化学的・病理学的解析を行うことで、PLCγ2がAD病理にどのように影響するかを明らかにするともに、その分子・細胞機序に基づいた新しいAD治療および健康長寿達成の新しい戦略の可能性を探る。

Outline of Annual Research Achievements

超高齢化社会を迎えた日本においてアルツハイマー病の患者数は増加の一途をたどっている。本研究課題では、アルツハイマー病に対して保護的な効果を有すると報告されているPLCG2遺伝子P522Rの効果を、最新のアルツハイマー病マウスモデルを利用して生体内で検証することを目的としている。
2023年度は、Plcg2 P522R変異マウス、Plcg2-KOマウスを導入し、複数系統のアルツハイマー病マウスモデルとの交配を行い、順調に産仔を得ている。また、Plcg2 P522R変異マウス、Plcg2-KOマウスの基本的な表現型の評価を行った。また、アルツハイマー病モデルマウスにおける、タウ病理評価のためのリコンビナントタウ接種の実験系を新たに確立した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度は、Plcg2 P522R変異マウス、Plcg2-KOマウスを導入し、複数系統のアルツハイマー病マウスモデルとの交配を行い、順調に産仔を得ている。また、Plcg2 P522R変異マウス、Plcg2-KOマウスの基本的な表現型の評価を行った。概ね計画書に記載した通りに進捗している。

Strategy for Future Research Activity

研究計画に沿って、2024年度はPlcg2変異マウスとADマウスを交配して獲得したマウスを加齢させ、経時的な脳試料の採取を開始し、アミロイド病理を中心に評価を行う。また、Plcg2変異マウス、およびPlcg2変異マウスとADマウスを交配して獲得したマウスの脳試料を用いたシングルセル解析を開始する。