| Project/Area Number |
23K27511
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| Project/Area Number (Other) |
23H02820 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
矢部 一郎 北海道大学, 医学研究院, 教授 (60372273)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原 太一 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (00392374)
矢口 裕章 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (00421975)
池内 健 新潟大学, 脳研究所, 教授 (20372469)
高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
若林 孝一 弘前大学, 医学研究科, 教授 (50240768)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,800,000 (Direct Cost: ¥6,000,000、Indirect Cost: ¥1,800,000)
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| Keywords | Bassoon proteinopathy / Bassoon / 進行性核上性麻痺 / ubiquitin / tauopathy / タウオパチー |
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| Outline of Research at the Start |
シナプス前終末に存在するBassoon(BSN)遺伝子の異常が神経変性を惹起する可能性が提唱されている（BSN proteinopathy）。我々は遺伝性の進行性核上性麻痺(PSP)において、BSN遺伝子の異常を伴うことを見出し、蛋白質の分解機構が障害され、異常な蛋白質（タウ蛋白）が神経細胞に蓄積することも明らかにした。今回BSN遺伝子変異を有するノックインマウスを用いて、BSN遺伝子異常が神経変性を引き起こす病態機序を解明する。これによりPSPを含む様々な神経変性疾患においてBSNを標的とした新規治療法の開発や、診断・重症度を測るバイオマーカーの確立へと発展させることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症し進展する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みた。それらの研究成果に基づき共同研究を多施設間で展開しており、2023年度においては、複数例のBSN遺伝子変異を有する剖検例を神経病理学的に検討する機会を得た。いずれも４リピートタウタンパク優位の蓄積を伴う点で共通しており、それらの結果について論文投稿中である。また、それら剖検例に認められたBSN変異の病原性解析についても検討する予定である。また、われわれが世界で最初に見いだしたBSN変異を導入したノックインマウスも作成済みであり、12ヶ月齢までの行動解析と病理学的解析を行っている。これらの結果についても、論文投稿中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
これらの研究を基盤として、2023年度においては、ヒト検体において複数例でのBSN遺伝子変異例病理所見を得た。こちらに関しては、現在論文投稿中となっている。またモデルマウスの作製も行い、行動解析と病理学的解析を行い、こちらも論文投稿を行っている。
上記のように、現在論文化を行っているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
2016年-2019年基盤研究Cを拝受し、申請者は家族歴を有する進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy; PSP）の家系例から、Bassoon（BSN）遺伝子の変異によりタウオパチーが発症・増悪する可能性があることを発見した（Yabe I, et al. Sci Rep 2018; 8: 819）。BSN遺伝子変異による病理像は３リピートと４リピートのタウ蛋白質が蓄積するタウオパチーであり、海馬硬化を伴い既存の報告にない病態であることも示した。その結果、申請者の論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱された (Schattling B, et al. Nat Neurosci 2019; 22; 887-896)。この先行研究に基づき、申請者らは2020年~2022年まで基盤研究B (Bassoon proteinopathyの病態解析研究）を拝受しBSNタンパク質がPSPなどのタウオパチーにおいてどのように発症にかかわるか解明を試みている。
これらの研究を基盤として、2023年度においては、ヒト検体において複数例でのBSN遺伝子変異例病理所見を得た。こちらに関しては、現在論文投稿中となっている。またモデルマウスの作製も行い、行動解析と病理学的解析を行い、こちらも論文投稿を行っている。
現在上記のように、論文採択に向けて投稿を行っており、論文化を目指す。さらに今後不死化細胞株を用いた、BSN遺伝子変異による病原性解明を行う予定である。
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