| Project/Area Number |
23K27516
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| Project/Area Number (Other) |
23H02825 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52020:Neurology-related
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
島田 斉 新潟大学, 脳研究所, 教授 (10422239)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐原 成彦 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 脳機能イメージング研究部, 上席研究員 (40261185)
清水 宏 新潟大学, 脳研究所, 准教授 (40608767)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
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| Keywords | 認知症 / 加齢 / ライソゾーム / TMEM106B / PET |
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| Outline of Research at the Start |
加齢は認知症の最大のリスク要因であるが、その理由は不明な点が多い。最近、加齢に伴ってライソゾームの膜貫通蛋白であるTransmembrane protein 106B（TMEM106B）の凝集体が脳内に蓄積することが報告された。我々はTMEM106B凝集体の脳内蓄積は加齢によるライソゾーム機能低下を反映し、これによる異常蛋白処理機構の機能低下が認知症発症原因の一端と考えた。
本研究では、TMEM106B凝集体可視化技術を開発し、加齢と脳内異常蛋白蓄積との関連を明らかにする。本研究により脳加齢の客観的評価法が確立し、新規認知症予防戦略立案に資する成果が期待される。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢は認知症の最大のリスク要因であるが、その理由は不明な点が多い。最近、加齢に伴ってライソゾームの膜貫通蛋白であるTransmembrane protein 106B（TMEM106B）の凝集体が脳内に蓄積することが報告された。我々はTMEM106B凝集体の脳内蓄積は加齢によるライソゾーム機能低下を反映し、これによる異常蛋白処理機構の機能低下が認知症発症原因の一端と考えた。
本研究では、TMEM106B凝集体可視化技術を開発し、加齢と脳内異常蛋白蓄積との関連を明らかにする。本研究により脳加齢の客観的評価法が確立し、新規認知症予防戦略立案に資する成果が期待される。
我々は2024年度に、昨年度に引き続き、チオフラビンやアミロイドβPETリガンド、タウPETリガンドなどの、βシート構造に結合親和性を有する複数のリード化合物として選定し、これの構造式を改変することで、TMEM106B凝集体リガンドの候補となり得る新たな誘導体の合成に成功した。さらに、ヒト死後脳サンプルを用いた候補化合物の結合試験による結合親和性ならびに選択性評価により、TMEM106B行醜態に結合親和性を有する化合物の特徴の一端をとらえることに成功した。
並行して健常者の加齢を反映するバイオマーカーを探索するためのヒト画像データならびに体液サンプルの収集を行った。
研究成果はさまざまな学会において招待講演を含む成果発表を行うとともに、一部は英文誌に論文として成果報告を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
当初の計画時点で想定した以上に順調に候補化合物の合成に成功し、さらに前臨床評価においてTMEM106B凝集体に結合親和性を認める化合物の特徴の一端を見出すことが出来た。さらにヒトバイオサンプルについても、その一部を成果報告を行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は、前年度までに見出したTMEM106B凝集体に結合親和性を有する化合物の特性を踏まえた候補化合物合成を行い、前臨床評価ならびにヒトバイオサンプルの収集を行うとともに、モデルマウスを用いた性能評価を行うための準備に着手する。
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