| Project/Area Number |
23K27530
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| Project/Area Number (Other) |
23H02839 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52030:Psychiatry-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
竹林 実 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (60304440)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
青木 淳賢 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 教授 (20250219)
岩本 和也 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (40342753)
服部 功太郎 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, メディカルゲノムセンター, 部長 (50415569)
可野 邦行 東京大学, 大学院薬学系研究科(薬学部), 助教 (50636404)
朴 秀賢 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (60455665)
梶谷 直人 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任助教 (60755742)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,940,000 (Direct Cost: ¥3,800,000、Indirect Cost: ¥1,140,000)
Fiscal Year 2025: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | うつ病 / リゾリン脂質代謝 / リゾフォスファチジン酸受容体１ / 層別化 / 創薬 / リゾリン脂質 / 抗うつ薬 / 患者層別化 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究の目的は、新規抗うつ薬受容体［リゾフォスファチジン酸（LPA）受容体１（LPAR1）］の高感度アッセイ系によるドラッグリポジショニング化合物を選定し、うつ病のLPAを中心としたリゾリン脂質代謝障害に基づいたプレクリニカル研究による治療反応性バイオマーカーを見出し、トランスレーショナル研究による機械学習を用いたうつ病患者の層別化を行うものである。LPAR1活性を有する既存治療薬を同定し、適応拡大に向けた製薬企業と産学連携による治験実施を見据えた、治験に適応となる患者層別化のための基盤となるデータを創出することから、うつ病の創薬において革新的な研究になると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗うつ薬のプロトタイプである三環系抗うつ薬（TCA）が、直接、リゾフォスファチジン酸受容体１（LPAR1）に結合し、G蛋白に選択的に活性化するバイアス型アゴニストであることを証明した。また、他の抗うつ薬にはないユニークな作用であることも見出した。さらに、うつ病モデルマウスあるいはストレス条件下において、TCAや選択的なLPAR1バイアス型アゴニストは、抗うつ薬様の行動をLPAR1を介して発揮し、その効果は海馬を介する可能性があることも示した。また、ドラッグリポジショニングの観点から、臨床で身体疾患も含めて広く用いられている既存薬約1600種類の中から、LPAR1バイアス型アゴニストの１次スクリーニングも終了した。
一方で、うつ病モデルマウスにおいて、リゾリン脂質代謝の一翼を担っているLPAR1の内因性リガンドLPAの合成酵素オートタキシン（ATX)が変化していることを見出した。従って、リゾリン脂質代謝障害を基盤としたうつ病が存在する可能性と、LPAR1を標的とした新規抗うつ薬の開発の可能性を提示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画通りに、TCAに関するin vitroおよびモデルマウスを用いたin vivo実験を行い、研究実績の概要に示したような結果が得られている。従って、研究は概ね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ドラッグリポジショニングによるLPAR1バイアス型アゴニストの２次スクリーニングを行い絞り込みを行い、創薬の候補化合物を見出す予定である。一方で、ATX遺伝子改変マウスの作成、患者サンプルでのATX測定などを行いうつ病の層別化を行うための研究も推進する予定である。
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