| Project/Area Number |
23K27558
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| Project/Area Number (Other) |
23H02867 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52040:Radiological sciences-related
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| Research Institution | National Institutes for Quantum Science and Technology |
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Principal Investigator |
張 明栄 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 部長 (80443076)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
謝 琳 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員 (30623558)
森 若菜 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 研究員 (30835442)
藤永 雅之 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員 (70623726)
山崎 友照 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 量子医科学研究所 先進核医学基盤研究部, 主幹研究員 (80627563)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000)
Fiscal Year 2026: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,810,000 (Direct Cost: ¥3,700,000、Indirect Cost: ¥1,110,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
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| Keywords | PDE7 / PET / Radiochemistry / Automated Synthesis / 環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ7 / PETイメージング / PETプローブ |
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| Outline of Research at the Start |
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(cyclic nucleotide phosphodiesterases、PDE)は、細胞内における環状アデノシン一リン酸(c AMP)及び環状グアノシン一リン酸(cGMP)のレベルを調節する酵素のグループである。本研究は、PDEファミリーの11個のアイソフォーム(PDE1-PDE11)の1つであるPDE7を注目し、ヒト脳内におけるPDE7を画像化できる、かつ定量性が優れる陽電子断層撮像(PET)用プローブを創出することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（cyclic nucleotide phosphodiesterases、PDE）ファミリーの11個のアイソフォーム（PDE1-PDE11）の1つであるPDE7を注目し、ヒト脳内におけるPDE7を画像化できる、かつ定量性が優れる陽電子断層撮像(PET)用プローブを開発する。
PDE7は、PDE7AとPDE7Bで組成されている。PDE7Aが脳だけでなく、末梢器官にも広く発現しているのに対して、PDE7Bが主に脳内の線条体、視床、海馬などに分布している。PDE7は広範な薬理機能を有するため、近年創薬のターゲットとなっている。また、PDE7阻害剤は動物実験で神経保護と抗炎症効果を示し、学習と記憶能力を改善できることが期待された。しかし、PDE7の機能が臨床で必ずしも明確でないため、PDE7阻害剤は他のアイソフォームに比べ、臨床開発が遅れ、適応症すらも決まっていない。従って、PETを用いることで、生きた脳におけるPDE7の分布、機能解明及び治療薬の評価に役立つと期待できるが、現在までに、定量性がよく、真に臨床有用なPDE7のPETプローブは開発されていない。
今年度申請者らは、前年度より得た、PDE7結合を有する化合物[11C]1をLead Compoundとして、15種以上の新規化合物を設計し、化学合成を行なった。その中から、in vivoプローブとして適切な物理化学性質を有しながら、PDE7に対して高い結合性と選択性を有する数種の化合物を見いだした。これらの化合物に対して、11Cや18Fで標識し、PETプローブ化を行なった。また、これらのプローブ候補に対し、小動物を用い、解剖法による放射能分布などを行い、PETプローブとしての特性を評価した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度、申請者らは前年度で得たれた有望なPETプローブ候補[11C]1をLead Compoundとして、約15種の非標識新規化合物を設計し、合成することができた。これらの中から、PDE7に対する阻害活性を有しながら、他のPDEサブタイプに対して高い選択性を示し、また、PETプローブとして適切な脂溶性及びトランスポーター活性などの性質を有する、数種の標識化合物候補を見出すことができた。さらに、これらの化合物に対して、11Cや18Fで標識を行い、PETプローブ化にすることができた。続いて、標識合成できたこれらのPETプローブ候補に対して、マウスを用いて脳移行性や組織分布試験を行なった結果、これらのプローブは高い脳移行性を有することが明らかなった。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在まで得られた数種の11C/18F標識化合物に対して、自動合成装置による標識効率を高め、反応再現性、得量、収率、比放射能などを改善することによって、動物評価に安定的に提供することを目指す。プローブ評価試験において、前年度の解剖法に続いて、ラットin vitro ARG、マウス・ラットPET及びマウス代謝物分析などの手法を用いて、PETプローブとしての有用性を解明していく予定である。また、これらのプローブ候補に対して、PDE7だけでなく、他のPDEサブタイプに対する選択性など詳細のプロファイルを調べる予定である。さらに、これらの結果を踏まえて、ラット脳に対するPET測定を行い、プローブが脳内PDE7への結合能を定量測定し、各種の数式モデルで解析することによって、小動物PET定量法を確立する予定である。
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