| Project/Area Number |
23K27574
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| Project/Area Number (Other) |
23H02883 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Tokyo Women's Medical University |
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Principal Investigator |
宮前 多佳子 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (90322354)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 祐三朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任准教授 (00456063)
川上 英良 国立研究開発法人理化学研究所, 情報統合本部, チームリーダー (30725338)
藤尾 圭志 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114)
遠藤 裕介 公益財団法人かずさDNA研究所, 先端研究開発部, 室長 (80612192)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,850,000 (Direct Cost: ¥4,500,000、Indirect Cost: ¥1,350,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / 小児 / AI / シングルセルRNA-seq解析 / IFN / シングルセル / プロテオミクス |
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| Outline of Research at the Start |
小児発症全身性エリテマトーデス（cSLE）の性成熟度別の特徴的表現型と関連する免疫遺伝学的特性を明らかにする．既存成人SLEシングルセルデータをAI次元圧縮した「成人SLE特異的免疫応答パターン」にcSLEデータを参照し「cSLE特異的免疫モジュールパターン」を創出する。cSLE末梢血シングルセルRNA-seq解析を行い、機能データベースImmuNexUTを参照し免疫担当細胞を分類する．eQTL解析を行い、遺伝的高リスク集団の同定を試みる．臨床情報，プロテオミクスデータと「cSLE特異的免疫モジュールパターン」の統合解析によりバイオマーカー候補タンパク質を探索する
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| Outline of Annual Research Achievements |
小児は成人と異なる免疫細胞のプロファイルを有し、ナイーブなリンパ球が多く、細胞障害性が抑えられた免疫応答を示す。SARS-CoV-2感染による死亡率は小児は成人に比して圧倒的に低く、幼少期のウイルス曝露や頻回の予防接種の影響をうけ、I型IFNの応答が迅速で強いことが背景にあることが示されている。成長に伴い、誘導された記憶T細胞・B細胞のレパートリーが拡大し、さらにマイクロバイオーム、食物抗原、吸入抗原によって形成されたナイーブ記憶レパートリーが構築される。
代表的自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)の約15％が小児に発症する。小児例の臨床像の特性から小児特有の免疫応答を背景とした発症機構が推察されるが、希少であるため主導的な免疫担当細胞や関連タンパク質・遺伝子発現の検討は不十分である。
小児SLEは無治療寛解が困難で、成人期にも高率に医療の継続を要する。成人SLEに比較し腎炎を主とした臓器障害がより高頻度かつ重症であり、血清補体価が有意に低く、関節炎が少ない傾向が認められる。成人発症例と対比した病態や治療反応性の特性を明らかにし、医療の最適化を目指す研究の必要性が移行期医療推進の観点からも示唆されている。
本課題は、小児SLEの免疫遺伝学的特性を明らかにすることを目的とし、新規発症例の末梢シングルセルRNA-seq解析を行い、AI研究技術を導入し既存成人SLEシングルセルデータの次元圧縮により抽出した「成人SLE特異的免疫応答パターン」を小児SLEのデータに参照させ、「小児SLE特異的免疫モジュールパターン」を明らかにすることを目指している。2024年度は、小児SLEの検体を蓄積し、末梢シングルセルRNA-seq解析を実施した。また公開されている成人SLEシングルセルデータからの「成人SLE特異的免疫応答パターン」の抽出を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本課題では、新規発症例の末梢シングルセルRNA-seq解析を行い、AI研究技術を導入し既存成人SLEシングルセルデータの次元圧縮により抽出した「成人SLE特異的免疫応答パターン」を小児SLEのデータに参照させ、「小児SLE特異的免疫モジュールパターン」を明らかにすることを目指している。2023年度は共同研究施設を含めた倫理申請の承認に時間を要したが、第4四半期より研究が開始され、症例の登録や公開されている成人SLEシングルセルデータの解析が可能となった。2024年度は、新規発症小児SLEの急性期未治療検体、健常小児検体に加え、非活動期（cLLDAS：childhood lupus low disease activity state）に達した初期に登録された症例の検体を蓄積し、末梢シングルセルRNA-seq解析を実施した。また公開されている成人SLEシングルセルデータからの「成人SLE特異的免疫応答パターン」の抽出を行った。
SLEは強い性差を有し、性成熟が進むにつれ、SLE徴候が顕著となる。しかし小児SLEは性成熟が未熟であるが軽症ではなく、むしろ急速かつ重篤な臨床経過を示す。小児SLEの病態には性ホルモンのみならず、SLE感受性リスク対立遺伝子の数の増加を含む特有の発症機構の関与が推察される。本課題で対象とする小児症例は女児・女子例に限定し、性成熟度別(乳房 Tanner 分類により2 度開始を思春期の開始と定義し，対象例を乳房Tanner分類1度までと2度以上の２群にわける)の検討を予定している。思春期開始前の症例の登録が思春期開始後の症例に比較して少ないが、想定範囲であり、おおむね順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度はさらなる検体の登録を進める。公開成人SLEシングルセルデータの次元圧縮により抽出した「成人SLE特異的免疫応答パターン」を小児SLEのデータに参照させ、「小児SLE特異的免疫モジュールパターン」を明らかにする。scRNA-seqデータを用いたエクソン領域内の多型の遺伝子発現量への影響、expression quantitative trait locus (eQTL)効果の評価を行い、遺伝素因の寄与の大きい高リスク集団の同定を試みる。また年齢やループス腎炎を含む重症度などの臨床情報を含めた統合解析を行う。
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