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Drug discovery research targeting the lysosomal nutrient sensing mechanism for the prevention of NASH-related liver cancer

Research Project

Project/Area Number 23K27589
Project/Area Number (Other) 23H02898 (2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023)
Section一般
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

田中 靖人  熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (90336694)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 馬場 理也  熊本大学, 病院, 助教 (10347304)
佐藤 悠介  北海道大学, 薬学研究院, 助教 (10735624)
田中 義正  長崎大学, 先端創薬イノベーションセンター, 教授 (90280700)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,930,000 (Direct Cost: ¥6,100,000、Indirect Cost: ¥1,830,000)
Keywords非アルコール性脂肪性肝炎(NASH) / オートファジー / ライソゾーム
Outline of Research at the Start

本研究では、新たにFLCNを標的としたin vivoゲノム編集DDS製剤を開発し、NASH及びNASH肝がんの発症・進展の新規病態機序の解明及び治療効果を検証する。FLCN-FNIP複合体の分子動力学シミュレーション、オリジナル化合物による独自の創薬システム、安全で高効率なドラッグデリバリーシステムを組合せるとともに、ライソゾーム栄養感知機構を標的とした新規治療薬の開発を進める。本研究は栄養感知メカニズムを軸にした包括的かつ独創性の高い研究であり、NASH患者の予後改善に繋がる新たな治療法の開発が期待できる。

Outline of Annual Research Achievements

コリン欠乏高脂肪食によるNASH肝癌モデルにおいて、FLCN-KO (マウス)により、NASHや肝発癌が抑制されることが証明された。NASH肝癌はmTOR pathwayと深い関わりがあることが示唆されており、FLCN抑制によるmTOR経路への影響を明らかにする。さらに、FLCN-FNIP1及びFLCN-FNIP2の蛋白質間相互作用機構を明らかにするため、分子動力学シミュレーション(MDシミュレーション)を行った結果、ヘリックス2とBの間にFLCN-FNIPの結合を阻害する分子が入り込む余地があると考えられた。MDシミュレーションで明らかにしたFLCN-FNIP1/2相互作用に重要な部位を標的としてインシリコスクリーニングを開始した。
本研究では、新たにFLCNを標的としたin vivoゲノム編集DDS製剤を開発し、NASH及びNASH肝がんの発症・進展の新規病態機序の解明及び治療効果を検証する。FLCN-FNIP複合体の分子動力学シミュレーション、オリジナル化合物による独自の創薬システム、安全で高効率なドラッグデリバリーシステムを組合せるとともに、ライソゾーム栄養感知機構を標的とした新規治療薬の開発を進める。本研究は栄養感知メカニズムを軸にした包括的かつ独創性の高い研究であり、NASH患者の予後改善に繋がる新たな治療法の開発が期待できる。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

1)FLCN-KO マウスの作成とコリン欠乏高脂肪食投与実験  Alb-Cre(+) FLCN F/FのマウスとFLCN F/Fのマウスを交配にかけて、Alb-Cre(+)/Alb-Cre(-) FLCN F/Fの雄マウスを獲得した。Alb-Cre(+) FLCN F/FとAlb-Cre(-) FLCN F/Fのマウスを分けて、2種のGenotypeのマウスにそれぞれコリン欠乏高脂肪食(CDHFD)と普通食を投与する2グループに分け、合計4グループをキープした。約40週で剖検した結果、CDHFDを投与したマウスの中に、FLCN-WTの方は明らかに肝癌が多発し、NASHの存在も確認された。一方、FLCN-KOの方では、脂肪滴はあるが線維化はなく、肝癌もほとんど確認できなかった。
2)FLCN-KO マウスにおける遺伝子発現解析  RNA seq解析の結果、NASH肝癌はmTOR pathwayと深い関わりがあることが示唆された。現在メカニズム解析中である。
3)FLCN-FNIP複合体の分子動力学シミュレーションとドラッグスクリーニング  FLCN-FNIP1及びFLCN-FNIP2の蛋白質間相互作用機構を明らかにするため、分子動力学シミュレーション(MDシミュレーション)を行った結果、ヘリックス2とBの間にFLCN-FNIPの結合を阻害する分子が入り込む余地があると考えられた。

Strategy for Future Research Activity

1) NASH肝がんモデルマウスのさらなる解析を進め、病態の進行による変化をFlcn-KOマウスとコントロールマウス間で比較解析する。特に、2023年度に実施したRNAseqにより得られた、病態解明に重要な候補分子やオートファジー関連分子を、肝臓構成細胞(肝細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、星細胞、クッパ―細胞、各種免疫担当細胞等)のマーカー分子と共に解析する。
2) 肝細胞特異的Flcn-KOマウス及びNASH肝がんモデルマウス(hTLL1-TGマウス)における肝特異的Flcn KOの解析:① 組織学的解析(HE染色、脂肪含有量、特殊染色による線維化の定量、アポトーシス、細胞死の定量、前がん病変・腫瘍の定量)。② 免疫染色(LAMP1, LC-3, p62, TFE3, TFEB)によるオートファジー・ライソゾーム経路や炎症(免疫細胞浸潤)、線維化反応(星細胞、myofibroblast)、細胞増殖(ki67, リン酸化HistoneH3)を評価・解析する。
3) 上記モデルマウスの解析結果に基づいて、ヒト臨床検体のNASH肝及びNASH肝がんを評価する。
4) FLCN-FNIP複合体のインシリコドラッグスクリーニング:スーパーコンピューターTSUBAMEによるインシリコドラッグスクリーニングを検討する。特に、MDシミュレーションで明らかにしたFLCN-FNIP1/2相互作用に重要な部位を標的としてインシリコスクリーニングを行う。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (25 results)

All 2024 2023

All Journal Article (12 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 12 results,  Open Access: 5 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Antiviral Therapy Utilization and 10-Year Outcomes in Resected Hepatitis B Virus? and Hepatitis C Virus?Related Hepatocellular Carcinoma2024

    • Author(s)
      Huang Daniel Q.、Tanaka Yasuhito、Alsudaney Manaf、Yang Ju Dong、Yoshimaru Yoko、Suzuki Takanori、Liu Joanne K.、Landis Charles、Dai Chia-Yen、Huang Jee-Fu、Chuang Wan-Long、Schwartz Myron、Dan Yock Young、Esquivel Carlos、Bonham Andrew、Yu Ming-Lung、Nguyen Mindie H.
    • Journal Title

      Journal of Clinical Oncology

      Volume: 42 Issue: 7 Pages: 790-799

    • DOI

      10.1200/jco.23.00757

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    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] HBV DNA and HBsAg Levels at 24 Weeks Off-Treatment Predict Clinical Relapse and HBsAg Loss in HBeAg-Negative Patients Who Discontinued Antiviral Therapy2024

    • Author(s)
      Sonneveld Milan J.、Tanaka Yasuhito、Dalekos George N.、Erler Nicole S.、Brunetto Maurizia、Wedemeyer Heiner、Cornberg Markus、Yuen Man-Fung、Agarwal Kosh、Boonstra Andre、Buti Maria、Piratvisuth Teerha、Papatheodoridis George、Chen Chien-Hung、Maasoumy Benjamin
    • Journal Title

      Gastroenterology

      Volume: 166 Issue: 1 Pages: 168-177.e8

    • DOI

      10.1053/j.gastro.2023.09.033

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    • Author(s)
      Nagaoka Katsuya、Bai Xuewei、Liu Dan、Cao Kevin、Mulla Joud、Ji Chengcheng、Chen Hongze、Nisar Muhammad Azhar、Bay Amalia、Mueller William、Hildebrand Grace、Gao Jin-Song、Lu Shaolei、Setoyama Hiroko、Tanaka Yasuhito、Wands Jack R.、Huang Chiung-Kuei
    • Journal Title

      Cancer Letters

      Volume: 580 Pages: 216493-216493

    • DOI

      10.1016/j.canlet.2023.216493

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      Cooke Graham S、Tanaka Yashuito、Muljono David H、Lesi Olufunmilayo、Desalegn Hailemichael、Hamid Saeed、de Araujo Alexandre、Cheinquer Hugo、Onyekwere Charles A、Malyuta Ruslan、Ivanchuk Iryna、Thomas David L、Pimenov Nikolay、Chulanov Vladimir、Dirac Mae Ashworth、Han Hannah、Ward John W
    • Journal Title

      The Lancet Gastroenterology & Hepatology

      Volume: 9 Issue: 4 Pages: 346-365

    • DOI

      10.1016/s2468-1253(23)00321-7

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    • Author(s)
      Suzuki Takanori、Matsuura Kentaro、Nagura Yoshihito、Kawamura Hayato、Fujiwara Kei、Ogawa Shintaro、Nagaoka Katsuya、Iio Etsuko、Watanabe Takehisa、Kataoka Hiromi、Tanaka Yasuhito
    • Journal Title

      Oncology

      Volume: - Issue: 7 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1159/000536154

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      Sugahara Go、Ishida Yuji、Lee Jae Jin、Li Meng、Tanaka Yasuhito、Eoh Hyungjin、Higuchi Yusuke、Saito Takeshi
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 37 Issue: 2

    • DOI

      10.1096/fj.202201292rr

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    • Author(s)
      Huang DQ, Tran A, Yeh ML, Yasuda S, Tsai PC, Huang CF, Dai CY, Ogawa E, Ishigami M, Ito T, Kozuka R, Enomoto M, Suzuki T, Yoshimaru Y, Preda CM, Marin RI, Sandra I, Tran S, Quek SXZ, Khine HHTW, Itokawa N, Atsukawa M, Uojima H, Watanabe T, Takahashi H, Inoue K, Maeda M, Hoang JK, Trinh L, Barnett S, et al
    • Journal Title

      Hepatology

      Volume: 78 Issue: 5 Pages: 1558-1568

    • DOI

      10.1097/hep.0000000000000459

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    • Author(s)
      Suzuki Takanori、Matsuura Kentaro、Watanabe Takehisa、Matsui Takeshi、Ogawa Shintaro、Kawamura Hayato、Kuno Kayoko、Fujiwara Kei、Nojiri Shunsuke、Kataoka Hiromi、Tanaka Yasuhito
    • Journal Title

      Journal of Medical Virology

      Volume: 95 Issue: 9 Pages: 29109-29109

    • DOI

      10.1002/jmv.29109

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      Inoue T, Watanabe T, Tanaka Y.
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      Clin Mol Hepatol

      Volume: - Issue: 4 Pages: 851-868

    • DOI

      10.3350/cmh.2022.0434

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      Yoshimaru Yoko、Nagaoka Katsuya、Tanaka Kentaro、Narahara Satoshi、Inada Hiroki、Kurano Sotaro、Tokunaga Takayuki、Iio Etsuko、Watanabe Takehisa、Setoyama Hiroko、Tateyama Masakuni、Yoshida Koji、Tsunoda Takuya、Nakamura Yusuke、Tanaka Motohiko、Sasaki Yutaka、Tanaka Yasuhito
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: - Issue: 5 Pages: 451-464

    • DOI

      10.1111/hepr.13995

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      Suzuki Takanori、Kimura Yoshihide、Kusakabe Atsunori、Narahara Satoshi、Tokunaga Takayuki、Nagaoka Katsuya、Kuroyanagi Keita、Kawamura Hayato、Kuno Kayoko、Fujiwara Kei、Nojiri Shunsuke、Kataoka Hiromi、Tanaka Yasuhito
    • Journal Title

      Cancer Medicine

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 1-11

    • DOI

      10.1002/cam4.6876

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    • Author(s)
      Nagura Yoshihito、Suzuki Takanori、Matsuura Kentaro、Ogawa Shintaro、Kawamura Hayato、Kuno Kayoko、Fujiwara Kei、Nojiri Shunsuke、Nagaoka Katsuya、Iio Etsuko、Watanabe Takehisa、Kataoka Hiromi、Tanaka Yasuhito
    • Journal Title

      Hepatology Research

      Volume: 54 Issue: 1 Pages: 32-42

    • DOI

      10.1111/hepr.13962

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Published: 2023-04-18   Modified: 2024-12-25  

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