| Project/Area Number |
23K27603
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| Project/Area Number (Other) |
23H02912 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
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| Research Institution | Institute of Science Tokyo (2024)
Tokyo Medical and Dental University (2023) |
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Principal Investigator |
大石 由美子 東京科学大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (80435734)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,980,000 (Direct Cost: ¥14,600,000、Indirect Cost: ¥4,380,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000)
Fiscal Year 2023: ¥9,360,000 (Direct Cost: ¥7,200,000、Indirect Cost: ¥2,160,000)
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| Keywords | マクロファージ / 骨格筋 / 筋再生 |
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| Outline of Research at the Start |
1. 筋損傷部位にリクルートされた単球/マクロファージが傷害部位で増殖し、機能的に多彩なマクロファージサブタイプに分化するメカニズムを明らかにする。2. マクロファージの増殖・分化異常が、筋衛生細胞をはじめとした他の間質細胞との相互作用を介して加齢による再生不全や組織修復の遅延をもたらすメカニズムを、1細胞単位の細胞間相互作用ネットワークの観点から理解する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
加齢に伴う筋量の低下（サルコペニア）は高齢者が生活の質を損なう主因である。日常労作も骨格筋に細胞死を伴う軽度の傷害を与えることから、加齢による損傷後の再生不全もサルコペニアの一因であると想定されるが、その分子機序は十分に理解されていない。筋損傷後の再生にマクロファージが必須である。私はこれまでに、傷害後3日目をピークに、傷害部位にはマクロファージが集積して複数のサブタイプに分化し、筋衛生細胞と相互作用しながら筋再生を進めることを見出した。本研究では、「死細胞の貪食による細胞代謝の変化を起点として、組織マクロファージが増殖し、機能的に多彩なサブタイプに分化して筋損傷後の再生と修復を主導する」との仮説を、in vivoモデルとオルガノイド培養系を用い検証する。1. 筋損傷部位にリクルートされた単球/マクロファージが傷害部位で増殖し、機能的に多彩なマクロファージサブタイプに分化するメカニズムを明らかにする。2. マクロファージの増殖・分化異常が、筋衛生細胞をはじめとした他の間質細胞との相互作用を介して加齢による再生不全や組織修復の遅延をもたらすメカニズムを、1細胞単位の細胞間相互作用ネットワークの観点から理解する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マクロファージスカベンジャーレセプター（Msr1）は組織マクロファージに高発現し、死細胞由来の変成脂質(oxLDL、LPC)やコラーゲンを認識し貪食することから、傷害を受けた筋線維のクリアランスに関与する可能性が高いと考え、研究を進めた。その結果、組織マクロファージの増殖メカニズムの同定に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
<加齢によるマクロファージ-筋衛生細胞間相互作用の変調・破綻メカニズムの解明>
2歳齢の加齢マウスを用いた予備的検討から、加齢では筋損傷後のマクロファージの増殖が有意に抑制され、リクルートされるHGF＋細胞数も減少することを見出している。そこで、加齢に伴うマクロファージの増殖・分化異常が、筋衛生細胞をはじめとした他の間質細胞との相互作用を変容させ再生不全や組織修復の遅延をもたらすとの仮説を、シングルセルトランスクリプトーム(scRNA-seq)による1細胞単位の細胞間相互作用ネットワークの観点から理解する。具体的には、加齢マウスの筋損傷前後の間質細胞を対象にscRNA-seqを行い、若齢マウスと比較する。貪食や細胞代謝に関連した遺伝子群の加齢による発現変動や、細胞間相互作用の変容に注目し解析する。加齢/若齢マウスの筋損傷部位から間質細胞をFACSで単離し、筋オルガノイドを構築して、scRNA-seq解析から見出した細胞間相互作用をin vitroで検証する。さらに、特定のマクロファージ分画や筋衛生細胞分画を、加齢マウス由来の細胞に置き換えたオルガノイドを構築し、筋分化マーカーの発現や形態の変化を、コンフォーカル顕微鏡を用いたイメージングにより明らかにする。
これらの検討を通じて、加齢による細胞間相互作用変化に対する治療的介入による、サルコペニア予防・治療法開発に向けた基盤的検討を進める。
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