| Project/Area Number |
23K27616
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| Project/Area Number (Other) |
23H02925 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 53040:Nephrology-related
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
柳田 素子 京都大学, 医学研究科, 教授 (70378769)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
築山 智之 滋賀医科大学, 動物生命科学研究センター, 特任准教授 (60612132)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 霊長類 / 動物モデル |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者は、カニクイザル腎臓病モデルを活用し、霊長類特異的な腎障害関連遺伝子変化があることを予備的に見出している。本課題では、霊長類に特異的な腎障害修復メカニズムを解明する「霊長類腎臓病学」を提案する。具体的には、カニクイザル腎臓病モデルを確立し、シングル核解析を用いてマウスモデルおよびヒト腎臓病組織と比較し、霊長類特異的な変動遺伝子を同定する。次に、Spatial transcriptomicsの技術を駆使して、ヒト腎組織で同分子を発現する細胞の役割や制御機構を解析するとともに、ヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いて霊長類特異的腎障害修復メカニズムを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
げっ歯類腎臓病モデルに基づく新薬候補が臨床的な有効性を示すことは稀だが、その一因はヒト腎臓病とのギャップである。例えば、げっ歯類の腎虚血再灌流モデルは急性腎障害モデルとして頻用されているが、その組織障害はヒト急性腎障害で見られる組織障害よりもはるかに重度である。また、様々な腎臓病において炎症応答は重要な因子だが、マウスモデルにおける炎症応答は、ヒトの病態における炎症応答とは極めて相関が低いことも報告されている。さらに遺伝性腎疾患の中には、該当遺伝子の欠損マウスがヒトの病態を模倣しないものも多いが、これはマウスとヒトの遺伝子配列の一致度が低いことに起因する。本課題では、霊長類に特異的な腎障害修復メカニズムを解明する「霊長類腎臓病学」を提案する。具体的には、カニクイザル腎臓病モデル（遺伝子改変モデル・手術モデル）を確立し、シングル核解析を用いてマウスモデルおよびヒト腎臓病組織と比較し、霊長類特異的な変動遺伝子を同定する。さらにヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いて同分子の機能やシグナル伝達機構を解析することで、霊長類特異的腎障害修復メカニズムを解明する。本年は、カニクイザル腎臓病モデルの経時的シングル核RNAseqにより疾患腎の主要細胞集団、細胞間相互作用、遺伝子発現ネットワークなどを同定した。さらにヒト組織を用いて、カニクイザルモデルで同定した分子の発現を解析した。加えて、ヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いたこれらの分子の検証を開始している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
WPI-ASHBIの支援を受けることで、シングル核RNAseq解析が順調に進み、また組織解析でも明確な結果が得られたため、当初の計画以上に進行した。
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| Strategy for Future Research Activity |
カニクイザルモデルで見出した病態を制御する分子群の役割をヒトiPS細胞由来腎オルガノイドを用いて検証するとともに、ヒト腎臓病組織での発現解析を完了する。
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