新型コロナウイルスの3CLpro阻害薬に対する薬剤耐性機序と宿主免疫環境の解明
| Project/Area Number |
23K27646
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| Project/Area Number (Other) |
23H02955 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 54030:Infectious disease medicine-related
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| Research Institution | Yamanashi Prefectural Hospital Organization |
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Principal Investigator |
弘津 陽介 地方独立行政法人山梨県立病院機構山梨県立中央病院(がんセンター局ゲノム解析センター), ゲノム解析センター, チーフ研究員 (10793838)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
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| Keywords | COVID-19 / SARS-CoV-2 / 耐性 / 免疫 / 新型コロナウイルス / 薬剤耐性 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、新型コロナウイルスに感染した患者において、抗ウイルス薬の治療を受けたにも関わらず効果があまり得られなかった患者を対象に研究を進め、治療効果が得られなかった理由や原因について究明することを目的とする。特に、日常診療で使用され、経口薬であるメインプロテアーゼ（3CLpro）阻害剤について解析を進める。期待される成果として、耐性機序が明らかとなり、耐性変異株の早期診断法の開発や、出現した耐性変異株に対する新規経口薬の開発に向けての基礎的な知見が得られると考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
長期間に渡って新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に持続感染している免疫不全患者から、鼻咽腔スワブ検体を採取し、RNA抽出を行った。RNAを逆転写反応によりcDNA合成し、SARS-CoV-2のウイルスコピー量を定量PCR法で測定した。同一検体を使用して抗原量の測定も実施した。十分な量のコピー数があったサンプルを選択して、SARS-CoV-2の全長配列を次世代シークエンス解析により決定した。経時的に得られた検体の全ゲノムデータを比較、クラスタリング解析し、宿主内で変異パターンが急激に変化するウイルス進化が起きている状況を把握することができた。さらに、薬物治療の前後で得られた全ゲノム解析データをもとに、過去のin vitroのデータや、薬剤結合部位に近接する箇所を中心に解析を進め、薬剤耐性に関わる変異の候補をスクリーニングした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
長期ウイルスを排泄している免疫不全患者を中心に検体を収集し、検体からウイルスの全ゲノム解析をすることができた。薬剤耐性への関与の可能性がある変異の同定ができた。患者の血漿からの中和抗体能を測定することを計画しているが、その解析法の進展も計画通りに進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
免疫不全患者の抗体価を測定し、体液性免疫の活性化が内在的に起きているのか、外部から補充した抗体療法により抗体価が上昇しているのかを明らかにする。また、新型コロナウイルスの野生株スパイクタンパク質および実際に患者が感染したウイルスの亜型に対するスパイクタンパク質に対する中和抗体能の測定を実施する。また、全ゲノム解析データを世界中のウイルスデータベース（GISAID）と比較し、耐性変異がどれくらいの割合で存在するのか薬剤投与開始時期との関連を解析する。
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Report
(1 results)
Research Products
(42 results)
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[Journal Article] Carcinogenic potential in regenerated mucosa after endoscopic resection of esophageal squamous cell carcinoma2023
Author(s)
Naoki Akizue, Kenichiro Okimoto, Yosuke Hirotsu, Kenji Amemiya, Tatsuya Kaneko, Yuki Ohta, Takashi Taida, Keiko Saito, Tomoaki Matsumura, Motoi Nishimura, Kazuyuki Matsushita, Hitoshi Mochizuki, Tetsuhiro Chiba, Makoto Arai, Jun Kato, Masao Omata, Naoya Kato
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Journal Title
Journal of gastroenterology and hepatology
Volume: 38
Issue: 9
Pages: 1546-1551
DOI
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Peer Reviewed
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[Presentation] Genomic profile characteristics of pancreaticobiliarymaljunction, including cancer patients2024
Author(s)
Shodai Tohyama, Hiroshi Ohyama, Kenji Amemiya, Yosuke Hirotsu, Miho Sakai, Takashi Mishima, TsukasaTakayashiki, Hitoshi Mochizuki, Masayuki Ohtsuka, Naoya Kato, Masao Omata
Organizer
APASL 2024
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