| Project/Area Number |
23K27673
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| Project/Area Number (Other) |
23H02982 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55020:Digestive surgery-related
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
仲田 興平 九州大学, 大学病院, 准教授 (30419569)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 智大 九州大学, 薬学研究院, 講師 (30645635)
肥川 和寛 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (50941308)
池永 直樹 九州大学, 大学病院, 講師 (90759755)
森崎 隆 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (90291517)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,110,000 (Direct Cost: ¥4,700,000、Indirect Cost: ¥1,410,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2023: ¥6,630,000 (Direct Cost: ¥5,100,000、Indirect Cost: ¥1,530,000)
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| Keywords | Autophagy / 膵癌 / 樹状細胞 / 免疫抑制性微小環境 / 抗腫瘍免疫 / 抗原性 / オートファジー / 抗原提示能 |
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| Outline of Research at the Start |
膵癌ではがん抗原が少なく、樹状細胞によるCD8陽性T細胞への抗原提示能が抑制されているため免疫チェックポイント阻害剤（ICB）の効果が乏しいといわれている。一方で、マイクロサテライト不安定性（MSI）が高い膵癌患者ではがん抗原が増加し、ICBに反応することが報告されており、ICBに対する効果が期待されている。腫瘍免疫サイクルの初期段階のメカニズムにAutophagyが関与していると仮説をたて、解明することで免疫提示システムを強化改変、MSI-H膵癌患者で見られる様なICBの効果を一般化する。また、薬剤スクリーニングから同定した新規Autophagy抑制剤を用い、ICBと併用した新規治療法を開発する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年開発された PD-1/PD-L1阻害剤などの免疫チェックポイント阻害剤(ICB)の登場は肺癌やメラノーマなど、予後不良であった腫瘍に対して革新的な治療効果をもたらしたが、膵癌に対するICBの効果は極めて限定的である。そこで、癌細胞に対する Autophagy抑制ががん抗原放出能を増加させ、DCの活性化を介して腫瘍免疫を惹起するのではないかと考え、Autophagy抑制により、膵癌のがん抗原放出能および抗原提示能力を強化改変し、膵癌における新規複合免疫療法を開発を目指すことが本研究の目的である。
今年度は膵癌細胞のAutophagyと抗原提示細胞であるDCの活性化を評価するために、Autophagy抑制膵癌細胞(KPC-shATG7)を移植したマウス同所移植モデルを用いてscRNA-seq解析を行った。コントロール群(KPC-shNC)と比較して、Autophagy抑制腫瘍ではDCのAntigen presenting genes、Maturation genesなどの活性化に関わる遺伝子群の発現が上昇していた。一方で腫瘍内CD8はLAG3を発現し疲弊化が示唆されたたため、クロロキン、Flt3リガンド、抗LAG3抗体からなる3剤療法を行い、この治療法がPDAC同所移植腫瘍を著明に縮小することを発表した。
また、独自の薬剤スクリーニングによって同定したAzelastineとaPD1抗体を膵癌同所移植マウスモデルに投与したところ、2剤併用療法は著明に腫瘍を縮小させることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の仮説に沿って、膵癌細胞のAutophagyを抑制することでDCの活性化が促進されること、さらには腫瘍内CD8T細胞がLAG3高発現を伴い疲弊化していること、Autophagy阻害とLAG3の併用療法が効果的であることを報告した。独自のスクリーニングで同定した薬剤Azelastineは、膵癌細胞のautophagyを抑制し、aPD1抗体と併用することで著明な腫瘍縮小効果が得られたことを報告した。これらの結果が得られたことから、おおむね研究計画は順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後はAzelastineをはじめとする、独自のスクリーニングで同定したAutophagy阻害効果のある薬剤を投与した際にDCやCD8T細胞といった腫瘍免疫微小環境がクロロキンと同様の変化を起こしているかを探索する。クロロキンと同様の結果であれば、スクリーニング候補薬剤は既承認薬であるため、Flt3リガンド、LAG3阻害とのより安全な併用療法を提供することができる。
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