T細胞の標的抗原同定に基づく大動脈瘤の真の原因究明と新たな診療体系の創出

• Project/Area Number: 23K27681
• Project/Area Number (Other): 23H02990 (2023)
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Multi-year Fund (2024); Single-year Grants (2023)
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
• Research Institution: Yamaguchi University
• Principal Investigator: 吉村 耕一 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授(特命) (00322248)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原田 剛佑 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (60650322) ; 竹内 由利子 山口大学, 大学院医学系研究科, 助教 (00938392)
• Project Period (FY): 2023-04-01 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000); Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000); Fiscal Year 2024: ¥7,540,000 (Direct Cost: ¥5,800,000、Indirect Cost: ¥1,740,000); Fiscal Year 2023: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
• Keywords: 大動脈瘤

Outline of Research at the Start

本研究は、ヒト大動脈瘤の真の発症原因を世界で初めて究明し、大動脈瘤診療にパラダイムシフトを起こすことを目指すものである。大動脈瘤は、慢性炎症による持続的な血管組織破壊により病態が進行する。その炎症が何らかの抗原刺激に対する免疫応答である可能性は示唆されているが、瘤病変における免疫反応の抗原は未解明のままである。本研究では、ヒト大動脈瘤病変あるいは大動脈瘤動物モデルのT細胞を解析して、病変T細胞が認識する抗原候補を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

大動脈瘤は、破裂により突然死に至る臨床上重要な心臓血管外科疾患であり、高齢者死亡原因の上位にランクされる。破裂リスクの高い大径の大動脈瘤は人工血管置換手術またはステントグラフト内挿術によって外科的に治療されるが、近年の進歩した治療法でも破裂防止が達成できない治療困難例は存在する。その上、病因に基づいた有効な発症予防法並びに拡大防止法がないことは、何より大きな課題である。本研究は、ヒト大動脈瘤の真の発症原因を世界で初めて究明し、胃潰瘍や胃癌におけるピロリ菌発見のように、大動脈瘤診療にパラダイムシフトを起こすことを目指すものである。大動脈瘤は、慢性炎症による持続的かつ不可逆的な血管組織破壊により病態が進行する。その炎症が何らかの抗原刺激に対する免疫応答反応である可能性は示唆されているが、瘤病変における免疫反応の抗原は未解明のままである。本研究では、ヒト大動脈瘤病変あるいは大動脈瘤動物モデルのT細胞を解析して病変T細胞が認識する抗原候補を明らかにし、さらに病変T細胞が介する免疫応答反応が大動脈壁の炎症を惹起して瘤発症に至らしめる機序を検討することによって、大動脈瘤発症の真の原因究明を目指す。
そのため、令和5年度では、大動脈瘤病変部のT細胞の特徴を明らかにするために、ヒト大動脈瘤及び大動脈瘤モデルマウスの病変組織、また培養T細胞の解析（計画Ⅰ）を行った。その主な結果として、大動脈瘤外膜の病変部に、三次リンパ組織（tertiary lymphoid organs, TLO）が高率（75%）に観察され、そのTLOは主にB細胞とT細胞の集簇から構成されていた。これらは、病変T細胞が介する、何らかの抗原に対する免疫応答反応が大動脈壁の炎症を惹起している可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

ヒト大動脈瘤の新鮮標本が入手できなかったので、ヒト病変部由来T細胞の解析がまだ十分には確認できていない。

Strategy for Future Research Activity

ヒト大動脈瘤の新鮮標本が入手は、標本採取可能な人工血管置換手術に依存しているが、その症例数は、最近のステントグラフと治療の進歩により、激減している。今後も、ヒト新鮮標本の採取困難が予想されるため、モデルマウスからの標本採取など、他の方法の検討を行う。