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薬剤耐性と核酸医薬治療

Research Project

Project/Area Number 23K27690
Project/Area Number (Other) 23H02999 (2023)
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypeMulti-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023)
Section一般
Review Section Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
Research InstitutionNational Cancer Center Japan

Principal Investigator

小林 祥久  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30734628)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 白石 友一  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (70516880)
Project Period (FY) 2023-04-01 – 2026-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2024)
Budget Amount *help
¥18,720,000 (Direct Cost: ¥14,400,000、Indirect Cost: ¥4,320,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
Fiscal Year 2024: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Fiscal Year 2023: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000)
Keywords肺がん / 核酸医薬 / 薬剤耐性 / 肺癌
Outline of Research at the Start

がん治療薬開発の進歩は目覚ましいが、最多の発がん遺伝子ファミリーRASの多くの変異など既存の創薬機序の応用では対応できない遺伝子変異には、新しい観点からの開発が求められる。本研究は、これまで直接標的とすることが難しかったRAS Q61変異の発がん機構の弱点発見から新規治療への応用に成功した先行研究 (Nature 2022)をもとに、他の遺伝子への応用と核酸医薬の改良に向けた創薬基盤作りを行う。

Outline of Annual Research Achievements

がん治療薬開発の進歩は目覚ましいが、最多の発がん遺伝子ファミリーRASの多くの変異など既存の創薬機序の応用では対応できない遺伝子変異には、新しい観点からの開発が求められる。本研究は、これまで直接標的とすることが難しかったRAS Q61変異の発がん機構の弱点発見から 新規治療への応用に成功した先行研究 (Nature 2022)をもとに、1)がんのスプライシングを標的とした治療コンセプトをRAS以外の他の遺伝子への応用と、2)これまでがん治療領域においては未承認薬である核酸医薬の臨床応用に向けた創薬基盤作りを行う。
項目1)スプライシング制御因子に着目して、スプライシングに対して脆弱な領域を探索するための独自のアルゴリズムを構築した。アルゴリズムに基づくゲノムワイド探索によって、標的候補遺伝子のエクソンを網羅的に抽出した。まずは正常細胞を用いて、野生型配列に対する核酸医薬を設計した。これらの部位で核酸医薬によってスプライシング異常を誘導できるかどうかを検証し、アルゴリズムと相関した結果を得られた。
項目2)将来的な核酸医薬によるがん治療の実用化を見据えて、核酸医薬による治療後にさらなる薬剤耐性を獲得して効かなくなってしまうか、もし耐性を獲得するのであれば潜在的にどのような耐性機序が生じ得るかを明らかにするために、5種類のがん細胞株に対して変異特異的な核酸医薬を設計した。これらの細胞株を核酸医薬存在下で長期間培養することで、薬剤耐性株を樹立することに成功した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の予定通り進んでいるため。

Strategy for Future Research Activity

構築したアルゴリズムの精度を検証するとともに、正常細胞だけでなくがん細胞を用いて、標的候補遺伝子のエクソンで核酸医薬によるスプライシング異常を誘導できるかを検証する。
耐性細胞については、さらに追加で5種類の細胞株から核酸医薬による薬剤耐性株の樹立を計画している。また、従来の低分子化合物による耐性機序と、核酸医薬ならではの潜在的な耐性機序も考慮した上で、次世代シークエンスを含めた多角的なアプローチによって耐性機序の解明に挑む。

Report

(1 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Molecular pathology quality control in Southeast Asia: Results of a multiregional quality assurance study from MASTER KEY Asia2023

    • Author(s)
      Okuma Hitomi Sumiyoshi、Yoshida Hiroshi、Kobayashi Yoshihisa、Arakaki Motoko、Mizoguchi Chiharu、Inagaki Lina、Voon Pei Jye、Malik Bin Ismail Adam、Fen Soo Hoo Hwoei、Yusak Suhana、Severino B. Imasa Marcelo、Nguyen Huy Thinh、Thai Anh Tu、Kohsaka Shinji、Mano Hiroyuki、Yonemori Kan、Nakamura Kenichi、Yatabe Yasushi
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: in press Issue: 6 Pages: 2664-2673

    • DOI

      10.1111/cas.15790

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] ゲノム編集細胞によるRAS遺伝子のスプライシングの弱点発見とがん治療への応用2024

    • Author(s)
      小林祥久
    • Organizer
      4th Fukuoka RNA Commons
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 1症例・1細胞から展開するドライバー変異肺がん研究2023

    • Author(s)
      小林祥久
    • Organizer
      第49回日本肺癌学会北海道支部学術集会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] CRISPRゲノム編集細胞モデルの薬剤耐性で迫る発がん機構2023

    • Author(s)
      小林祥久
    • Organizer
      金沢大学がん進展制御研究所セミナー
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Various type of mutations in driver oncogene positive cancer2023

    • Author(s)
      Yoshihisa Kobayashi
    • Organizer
      第82回日本癌学会学術総会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Splicing Vulnerability in RAS Q61 Mutant Cancers2023

    • Author(s)
      Yoshihisa Kobayashi
    • Organizer
      International Academy for Advanced Oncology 2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] CRISPRモデルによる薬剤耐性研究からRASの弱点発見へ2023

    • Author(s)
      小林祥久
    • Organizer
      お茶の水がん学アカデミア第179回
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited

URL: 

Published: 2023-04-18   Modified: 2024-12-25  

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