Crosstalk between purinergic signaling and the complement system in sepsis-induced immunosuppression.
| Project/Area Number |
23K27704
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| Project/Area Number (Other) |
23H03013 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
末吉 孝一郎 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (90648297)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岩渕 和久 順天堂大学, 医療看護学部, 特任教授 (10184897)
岡本 健 順天堂大学, 医学部, 教授 (40347076)
石原 唯史 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70648295)
田中 裕 順天堂大学, 大学院医学研究科, 教授 (90252676)
近藤 豊 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (90642091)
平野 洋平 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (70621895)
滝沢 聡 順天堂大学, 医学部, 助教 (40553326)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥19,110,000 (Direct Cost: ¥14,700,000、Indirect Cost: ¥4,410,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2024: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥10,270,000 (Direct Cost: ¥7,900,000、Indirect Cost: ¥2,370,000)
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| Keywords | purinergic signaling / 免役抑制 / 補体 / 敗血症 / 免疫抑制 / ATP / T細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
敗血症時の免疫抑制の制御が救命率向上には必須であるが、その機序は解明されていない。申請者らはATPおよびその代謝物質（ADP、AMP、アデノシンなど）をシグナル分子とするシグナル伝達であるpurinergic signalingと補体活性化に注目し敗血症の病態解明を行ってきた。近年purinergic signalingと補体のクロストークが報告され注目されている。本研究の目的は、このクロストークに着目し、血液中の補体フラグメント（C5a、C3a）およびpurinergic signalingが敗血症時の免疫抑制に関与することを臨床・基礎研究で解明し、新治療法開発の基盤構築を行うことである。
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまで我々は、LPSが単球からのATP放出を誘導し、ATPがT細胞のP2Y11受容体を刺激することを報告してきた。その結果、ミトコンドリア機能が抑制されることでT細胞の機能も抑制され、敗血症における免疫抑制につながった。さらに、敗血症患者では、単球とCD4 T細胞表面のATPが増加していることが示された。単球上の細胞外ATPの増加はT細胞の機能を抑制し、敗血症患者の免疫抑制につながると考えられた。この考え方に基づき、我々はATP産生が血漿ATPの増加を引き起こし、敗血症患者のCD4 T細胞機能を抑制するという仮説を立てた。
本研究では、9名の敗血症患者と8名の健常ボランティア（HV）から末梢血を採取し、ルシフェラーゼアッセイにより血漿中ATP濃度を測定した。また、敗血症患者およびHVのヘパリン処理末梢血から末梢血単核球（PBMC）を分離した。PBMCを一晩培養し、上清中のIL-2濃度をELISAで測定した。
ヒトPBMC培養におけるIL-2産生は、HVと比較して敗血症患者で有意に減少しており［38.7（17.7-66.7） vs 109.3（57.1-177.0）pg/ml；p=0.0001］、敗血症患者における免疫抑制が示唆された。血漿中ATP濃度は、敗血症患者とHVとの間に差はなかった［1.026（0.8465-1.155） vs 0.8210（0.7195-1.066）mM; p=0.1162］。
血漿中ATPの増加がCD4 T細胞の機能を抑制するという我々の仮説は現段階では支持されない。ATPの分布は不均一であり、免疫シナプスなどの局所でのATP濃度増加がCD4 T細胞の抑制につながっている可能性がある。敗血症患者におけるATPの分布と免疫抑制のメカニズムを明らかにするためには、さらなる調査が必要である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現状、敗血症や外傷、熱傷などの多臓器不全を来す疾患で血液中ATP濃度測定やCD4陽性T細胞によるIL-2産生能の測定を行っており、予定通りの実験を遂行している。これらの患者検体（血清）を冷凍保存しているため、今後補体測定を行い、免疫抑制との関連を明らかにしていく予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
当院の高度救命救急センターに入院する重症患者よりの採血を継続し、サンプル数を増やしていく。保存検体を用いて、補体測定を行うことでpurinergic signalingと補体のクロストークが多臓器不全および免疫抑制に関連していることを明らかにする予定である。
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Report
(1 results)
Research Products
(1 results)
