| Project/Area Number |
23K27718
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| Project/Area Number (Other) |
23H03027 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
齋藤 琢 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武冨 修治 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70570018)
石倉 久年 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (80772904)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2025: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
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| Keywords | 滑膜 / 軟骨 / 相互作用 / 力学的負荷 / メカノバイオロジー / 関節軟骨 / 変形性関節症 / 関節恒常性 / 関節運動 |
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| Outline of Research at the Start |
関節は酷使すると過剰な力学的負荷によって軟骨が変性して変形性関節症に至るが、適度に動かすことによって関節は健康に保たれる。
これまでの研究から、関節の中でも滑膜が力学的負荷を感知し、関節全体の恒常性に寄与する可能性を見出している。
本研究ではモデル動物を用いて、関節の運動負荷の程度を大きく変えたときに滑膜と軟骨にどのような変化が生じるかを、転写レベル、転写後調節、タンパクレベルで詳細に解明し、関節のメカノセンシング機構の解明と滑膜-軟骨連関の全貌解明に迫る。得られた知見をもとに、変形性関節症などの関節疾患の新たな修飾手段の開発に繋げることも目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度までに錘の装着により関節への加重量を増やすモデルを作成し、肥満モデルなどのように代謝の変化を伴わずに過負荷をかけることができるようにした。力学的負荷後の早期の関節軟骨と滑膜の遺伝子発現変化を解析し、複数回負荷を施行することによって、炎症などのpathwatが持続的に更新する傾向を得ていた。本年度は軟骨-滑膜間の相互作用に焦点を当て研究を遂行した。軟骨の遺伝子変化を引き起こしうる上流分子をバイオインフォマティクス解析し、いくつかの候補を得た。その中で滑膜でも発現亢進している分子としてinhibin subunit beta A (Inhba)を抽出した。
次にInhbaの局在として滑膜表層の細胞群が産生することを免疫組織化学染色で確認した。
最後にInhbaのホモ二量体であるActibin Aの軟骨細胞への作用を検証した。In vitroでリコンビナントActibin A添加後、早期には軟骨細胞の軟骨形成分子 (Sox9, Col2a1, Acan)を促進するものの、時間経過とともに軟骨形成分子の発現を抑制し、退行変化を引き起こすしうることが確認された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、軟骨に作用しうる滑膜の因子を抽出することができたため。さらにその分子の機能検証まで進めることができたため、おおむね順調であると考えた。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度は力学的負荷を軽減した廃用モデルの1細胞解析を進め、過剰な力学的負荷モデルの結果と比較し、その差異や共通点を明らかにする。
さらに実験的な検証を行い、力学的負荷に着目した関節疾患の修飾手段の開発に繋げることも目指す。
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