| Project/Area Number |
23K27732
|
|---|
| Project/Area Number (Other) |
23H03041 (2023)
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
|
| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
|---|
| Section | 一般 |
|---|
| Review Section |
Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
梶山 広明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00345886)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉原 雅人 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00878374)
榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (20432255)
富田 弘之 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50509510)
北見 和久 愛知県がんセンター(研究所), 腫瘍免疫制御TR分野, 研究員 (50965986)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2026-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
|
| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,550,000 (Direct Cost: ¥3,500,000、Indirect Cost: ¥1,050,000)
Fiscal Year 2024: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
|
|---|
| Keywords | 卵巣癌 / 癌関連線維芽細胞 / 腹膜播種 / 腹膜中皮細胞 / 腹腔内エコシステム |
|---|
| Outline of Research at the Start |
よい植物が育つにはよい“種”とよい“土壌”が必要である。逆説的ではあるが、よい“種”とは悪性度の高い卵巣癌細胞であり、よい“土壌”とは“腫瘍の手先”にさせられた本来生体防御的である中皮細胞（癌関連中皮細胞：CAMs）と脂肪細胞（脂肪細胞由来線維芽細胞：ADFs）である。本課題では、腹腔内全体を一つの包括的生態系（エコシステム）と見なし、卵巣癌―腹腔内宿主細胞群の相互作用に着目し、未だ明らかにされていない卵巣癌の腹膜進展や休眠維持機構の解明を目指す。また分化誘導薬剤であるAM80を用いて、CAMsおよびADFsへの脱分化を阻害し、難治性卵巣癌に対する新規間質標的治療戦略の創成を目指す。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣癌は婦人科がんの中で最も予後不良な癌種であり、多くは進行した状態で腹膜播種を伴って発見される。初期治療としては、手術でのがん除去が最も重要であるが、手術では取り除き切れない微小ながん細胞に対しては化学療法が用いられる。しかし化学療法による初回治療の成功率は50から70%と高いものの、再発率が非常に高く、再発した場合の生存率は極めて低い。そして再発の主な原因は、初回治療後に残る微小残存病変（MRD）が、ある期間休眠した後に活性化し、腹膜炎を引き起こすプロセスである。
治療面での新たなアプローチとして、がん細胞を支える「土壌」となる癌間質の重要性が指摘されている。癌関連線維芽細胞（CAFs）はがん細胞からのサイトカインによって活性化し、組織の硬化や臓器機能低下を引き起こす。これに対し、申請者らは癌間質を治療のターゲットとして注目し、特に卵巣癌の腹膜播種に対しては、腹膜中皮細胞と腹腔内脂肪細胞が重要な役割を果たすことを発見した。これらの細胞は、腹膜の大部分を構成し、がん細胞が腹膜に播種する主な場所となっている。
本研究では、これらの細胞ががん関連腹膜中皮細胞（CAMs）や脂肪細胞由来線維芽細胞（ADFs）に脱分化する過程を明らかにし、卵巣癌の腹膜進展において重要な役割を果たすことを明らかとする。そしてAM80がCAMsやADFsの脱分化を阻害し、癌間質を正常化して腹膜環境を改善する可能性があるかを探求し、新しい治療戦略の開発を目指す。本年度はAM80の標的となるmeflin陽性のCAFsの存在と臨床的意義を検証し、meflin陽性のCAFsの卵巣癌進展における意義について検討した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの申請者らの研究成果より、卵巣癌腹膜播種組織でのmeflin発現と生存率の検討を行い、組織in situ hybridizationによって標識されたmeflin陽性CAFsを多く有する患者では、meflin陰性の患者に比べて3年生存率が有意に高い結果が得られている。さらに、meflin遺伝子を欠損したマウスモデルを用いた実験では、meflinの消失が腹膜播種腫瘍の増大や腹水の形成を促進することが確認されていた。本年度は、CAFsのmeflin発現を誘導する薬剤であるAM80を用いた実験を行った。AM80はin vitroで卵巣癌細胞株の増殖抑制効果を示さなかった一方で、卵巣癌腹膜播種モデルマウスを用いたin vivo解析では、CBDCA単剤群と比較しCBDCA+AM80群で有意に腫瘍縮小、腹水減少効果を認めた。これはAM80の腫瘍微小環境へ与える変化が抗癌剤効果を高め、腫瘍縮小効果をもたらすことを示唆する。さらに、卵巣癌腹膜播種モデルにおいて、CBDCA再投与におけるAM80併用効果を検証したところ、CBDCA単剤の再投与に比べ、再投与の際AM80を併用した群において腫瘍縮小の傾向を認めた。
|
| Strategy for Future Research Activity |
上記結果をもとに、卵巣癌腹膜播種モデルにおいてmeflin陽性CAFsの割合を増加させる作用を有するAM80の腫瘍縮小効果を確認する。単独投与に加えて、CBDCAなどの殺細胞性抗がん剤との併用効果を検証し、治療応用への可能性を探る。一方でマウスモデルにおけるmeflin陽性CAFsの腫瘍形成への役割を詳細に検討するために、網羅的解析などの手法を用いた実験を予定する。
|
