Exploring inter-organ crosstalk to uncover mechanisms that regulate islet function under insulin resistance or obesity
| Project/Area Number |
23K28014
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| Project/Area Number (Other) |
23H03324 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 59040:Nutrition science and health science-related
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| Research Institution | Gunma University |
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Principal Investigator |
白川 純 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (70625532)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井上 亮太 群馬大学, 生体調節研究所, 助教 (40902763)
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| Project Period (FY) |
2023-04-01 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥18,850,000 (Direct Cost: ¥14,500,000、Indirect Cost: ¥4,350,000)
Fiscal Year 2025: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000)
Fiscal Year 2023: ¥7,020,000 (Direct Cost: ¥5,400,000、Indirect Cost: ¥1,620,000)
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| Keywords | 肥満 / インスリン抵抗性 / 膵島 / 栄養素 / 臓器連関 / 膵β細胞 / 炎症 / マクロファージ / 糖尿病 |
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| Outline of Research at the Start |
糖尿病の病態解明および治療法開発において重要な、膵島にあるインスリンを産生する膵β細胞は、生体内において他臓器との連関により機能や量が制御されている。肥満やインスリン抵抗性状態では、インスリンの需要増大に適応するため、代償的に膵β細胞の量が増加する。しかし、この過程において生体内で実際に起きている多面的な組織間ネットワークに加え、環境要因や遺伝因子、加齢との複合による膵β細胞量の調節機構は不明な点が多い。そこで、本研究では、肥満やインスリン抵抗性状態における膵β細胞量を規定する機序の包括的理解から、糖尿病治療への応用を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
インサートメッシュを挿入したプレートと、混合比率を最適化した培地を用いて膵島を培養することにより、肥満やインスリン抵抗性の状態を模倣した、浮遊細胞や接着細胞などの初代培養細胞と接触することなく共培養する系を立ち上げた。共培養系での膵β細胞増殖機序を解析しており、特に膵島周囲の腺房細胞との相互作用に関して腺房細胞由来の液性因子の膵β細胞増殖に及ぼす影響を見出すことができた。
また、肥満やインスリン抵抗性状態で、膵島細胞の代償反応を解析するために、腸管由来ホルモンに膵島が暴露された膵島において、single-nucleas ATAC-Seq+RNA-Seqのマルチオーム解析を実施し、単一細胞レベルにおける、膵β細胞、膵α細胞などの細胞腫に分けた解析を進めている。これにより、消化管ホルモンの受容体活性化により、膵島細胞特異的なクロマチン制御と遺伝子発現の統合的なネットワークが明らかになりつつある。
膵島の機能や可塑性に関して、海藻由来のアルギン酸に膵島封入し、さらに脂肪組織の間質分画と同時に封入することによる、肥満やインスリン抵抗性の状態の再現も試みている。さらに生体内移植を見据えて、アルギン酸ファイバー径の膵島細胞機能への影響も解析している。
さらに、膵島と炎症細胞の相互作用を介した膵島炎症による膵島の可塑性に関して、膵島とマクロファージの共培養系の確立および解析が進んでいる。とくに肥満やインスリン抵抗性状態において炎症物質であるS100A8が上昇し、膵β細胞特異的S100A8欠損マウスで、肥満インスリン抵抗性状態になると、日本人2型糖尿病疾患感受性遺伝子であるeIF2αキナーゼであるGCN2が上昇し膵β細胞増殖が促進される機序を再確認している。そこで、S100A8とGCN2の膵β細胞特異的ダブルノックアウトマウスを高脂肪食負荷した時の解析も進めている。現在これらのマウスにおける膵β細胞の量や増殖能の変化を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
共培養の解析やモデルマウスの作成も順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
ヒトの病態解明および治療法開発への応用を見据えて、本モデルでの内容をヒト膵島を組み合わせて解析していくことにより、さらなる推進を図る。
さらに、膵島周囲の細胞外基質との相互作用も解析に加えていくことにより、肥満やインスリン抵抗性存在下で、生体内で起こっている病態生理機構の解明を進める。
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Report
(1 results)
Research Products
(9 results)
