| Project/Area Number |
23K28244
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| Project/Area Number (Other) |
23H03554 (2023)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2024)
Single-year Grants (2023) |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 63040:Environmental impact assessment-related
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| Research Institution | Tokyo Medical University (2024)
International University of Health and Welfare (2023) |
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Principal Investigator |
宮宗 秀伸 東京医科大学, 医学部, 准教授 (80422252)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
伊藤 正裕 東京医科大学, 医学部, 主任教授 (00232471)
松野 義晴 国際医療福祉大学, 成田保健医療学部, 教授 (00376378)
江口 哲史 千葉大学, 予防医学センター, 講師 (70595826)
横田 理 国立医薬品食品衛生研究所, 毒性部, 室長 (70706605)
吉岡 広陽 国際医療福祉大学, 医学部, 講師 (50523411)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥13,780,000 (Direct Cost: ¥10,600,000、Indirect Cost: ¥3,180,000)
Fiscal Year 2026: ¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2025: ¥4,420,000 (Direct Cost: ¥3,400,000、Indirect Cost: ¥1,020,000)
Fiscal Year 2024: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2023: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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| Keywords | Early life stress / 雄性生殖器系 / 精子 / エピジェネティクス制御 / 乏精子症 / エピゲノム解析 |
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| Outline of Research at the Start |
Early Life Stress（発達早期に児が受けるストレスの総称； ELS）は児に様々な健康被害を引き起こすことが知られている。研究代表者らは雄性生殖器系について、ELSを受けた児マウスではセルトリ細胞や精子の数が減少し、一定割合で重度の乏精子症の症状が生じることを見出した。ELSはヒトやマウスにおいてエピジェネティクス制御を変化させること、精巣におけるエピジェネティクス制御異常は精子形成を障害することが報告されている。本研究課題はELSが生じる乏精子症の詳細評価およびエピジェネティクス制御異常に着眼した発症メカニズムの解析を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々はこれまでに、発達早期のストレス（Early life stress）が精子数減少や乏精子症を引き起こすことを明らかにしたが、その詳細な病態は明らかになっていない。情報量の不足から現時点では、Early life stressによって精子の量や質が減少した場合の内科的治療法や外科的治療法のストラテジー構築が困難な状態である。本研究課題はEarly life stressが生じる乏精子症について、その症状と発症機序の詳細な評価と解析を目指す。2024年度は2023年度に引き続き、Early life stressが児の精子のエピゲノム状態におよぼす影響を評価するため、Early life stressのモデルマウスを作成し、精子試料のサンプリングを行った。Early life stress誘導のためのプロトコールの一つである新生児期母児分離によりICR児マウスにEarly life stressを誘導し、12週齢時において精巣上体尾部より成熟精子を抽出した。
加えて、Early life stressが精巣におよぼす影響の詳細評価の一環として、発達過程における精子形成細胞数の評価を行った。Early life stressによる影響を疑似的に誘導することを目的として研究代表者らが確立したモデルマウスである新生児期コルチコステロン投与マウスについて、生後16日齢において精巣組織の評価が行われた。その結果、投与マウスでは対照マウスと比較して、生後16日齢において精子形成細胞数が減少する可能性が認められた。現在、生殖幹細胞マーカーを用いて、Early life stressが発達過程における精子形成細胞数におよぼす影響の詳細な解析を行っている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者は2024年度に異動があり、2024年8月1日に現所属に着任した。これまで前所属において継続的に作成してきたモデルマウスについては、異動前の所属大学から異動後の所属大学への移動が困難であったことから、2024年度は短期的にモデルマウスの作成と飼育を中断した。現在、現所属においてEarly life stressに関する動物実験の立ち上げを行った上で、新たにモデルマウスの作成およびサンプリングを開始し現在まで継続しているが、本研究課題におけるモデルマウスは作成におよそ半年程度を要することから、2024年度はサンプリングした試料の解析には至らなかった。その一方で、2024年度はEarly life stressが精巣におよぼす影響の詳細評価の一環として発達過程における精子形成細胞数の評価を行い、新生児期コルチコステロン投与マウスについて、生後16日齢において精子形成細胞数が減少する可能性が認められた。生殖幹細胞のマーカーの選定を行い、Early life stressが発達過程における精子形成細胞数におよぼす影響の詳細な解析を行っている。これらが現在までの進捗状況について、「（3）やや遅れている」とした理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
「現在までの進捗状況」については、「（3）やや遅れている」に当てはまると判断した。しかしながら、2024年度中に本研究課題におけるモデルマウス作成のための環境が整い、試料のサンプリングが可能となったことから、研究計画を大きく変更する必要はないものと判断している。
2025年度はまず、2024年度に実施予定であった項目を中心に解析を実施する。モデルマウスにおける血清と精巣サンプルにおけるメタボローム解析を推進する。また、Early life stressモデルマウスにおける精子ゲノムDNAメチル化状態について、サンプル数を増やした上でさらに解析を進める。特に男性不妊症に関連するとされる遺伝子群に着目する。その他計画に従い、セルトリ細胞と精子形成細胞の間に存在する精巣内特殊接合装置にEarly life stressがおよぼす影響についての評価を行う。加えて2024年度には、Early life stressに伴い生じるコルチコステロンが発達過程における精子形成細胞数を減少させる可能性を示すデータが得られており、これを受けてEarly life stressが生殖幹細胞の数におよぼす影響についても解析を進めるものとする。
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