Regulating RNA polymerase and novel cancer treatment

• Project/Area Number: 23KF0164
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 外国
• Review Section: Basic Section 50010:Tumor biology-related
• Research Institution: National Cancer Center Japan
• Principal Investigator: 小林 祥久 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (30734628)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): PAN MELVIN 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2023-09-27 – 2024-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,300,000 (Direct Cost: ¥2,300,000); Fiscal Year 2025: ¥300,000 (Direct Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥1,400,000 (Direct Cost: ¥1,400,000); Fiscal Year 2023: ¥600,000 (Direct Cost: ¥600,000)
• Keywords: KRAS / RNAポリメラーゼ / 肺がん

Outline of Research at the Start

がんを引き起こす遺伝子の異常のうち最も頻度が高いのはKRAS遺伝子変異ですが、有効な治療薬が開発されたのは一部の種類のKRAS遺伝子変異に限られます。受入研究者は、薬剤耐性に関する独自の細胞モデル実験系からKRAS/NRAS/HRASのスプライシングに関する弱点とがんがそれを回避する機序を解明し、新規治療開発に成功しました (Nature 2022)。本研究は、mRNAをタンパク質に翻訳する重要な分子リボソームとその合成に必要なRNAポリメラーゼI (Pol I)と代謝に関する特別研究員の研究歴 (Nat Commun 2022)を組み合わせて、KRASがんの新規治療標的探索を目指します。

Outline of Annual Research Achievements

KRAS遺伝子変異は最も高頻度な発がん機構であるが、長年直接の治療標的とすることが困難であった。2021年に画期的なKRAS G12C変異特異的阻害剤の実臨床での使用が承認されたが、他の変異に対しては特異的阻害剤が承認されていないのが現状である。
代表者は、薬剤耐性に関する研究歴とCRISPRゲノム編集を組み合わせて「薬剤耐性の有無=発がん性の有無」という独自の評価系を構築することで、KRAS/NRAS/HRASに共通のスプライシングに関する致命的な弱点を発見しがんがそれを巧妙に回避する機序を解明することで、新しい治療法を開発した (Nature 2022)。分担者は、mRNAをタンパク質に翻訳する重要な分子であるリボソームおよびその合成に必要なRNAポリメラーゼI (Pol I)、さらにグルタミン代謝について研究してきた (Nat Commun 2022)。本研究では、RNAポリメラーゼの観点から難治性のKRAS変異がんの新規治療法を開発することを目指す。
まず新規Pol I活性測定法の開発に着手した。従来は固定した細胞検体の蛍光免疫染色が主な評価方法であったが、固定せずに生きた状態を保ったままでの5-Fluorouridineの代謝の評価方法を探索した。また、KRAS変異がん細胞におけるPol Iの上流調節因子を網羅的に探索するためのゲノムワイドCRISPRスクリーニングの実験方法を検証した。これらの実験の途中段階であったが、外国人特別研究員の期間短縮に伴い本研究課題を初年度の7ヶ月間で終了することとなった。