Toward the accurate large-scale structural variation detection by short read sequencers

• Project/Area Number: 23KF0205
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 外国
• Review Section: Basic Section 62010:Life, health and medical informatics-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 渋谷 哲朗 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60396893)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): RAJABY RAMESH 東京大学, 医科学研究所, 外国人特別研究員
• Project Period (FY): 2023-11-15 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2025: ¥300,000 (Direct Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2024: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000); Fiscal Year 2023: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
• Keywords: ゲノム解析 / 構造変異 / 次世代シークエンサー

Outline of Research at the Start

ゲノムの構造変異は様々なヒト疾患と関連しておりこれを正確に解析することは極めて重要である。本研究では、短鎖リード・シークエンサーを用いながらも、長鎖リードの正確性に近い新たな高精度短鎖リードゲノム構造変異解析パイプラインの構築を目指す。さらに、構造変異へのアノテーション機能の追加についても開発を行い、それらを活用して、実際の大型ゲノムプロジェクトの構造変異カタログの作成も目指す。

Outline of Annual Research Achievements

ゲノムの構造変異は様々なヒト疾患と関連しておりこれを正確に解析することは極めて重要である。通常これらのゲノム構造変異は長鎖リードの次世代シークエンサーを活用して解析することが多かった。これは長鎖リードを用いた方が、短鎖リード・シークエンサーを用いるよりも通常精度が高いためである。しかしながら長鎖リード・シークエンサーは短鎖リード・シークエンサーと比較して非常にコストが高い。これに対して本研究では、短鎖リード・シークエンサーを用いながらも、長鎖リードの正確性に近い新たな高精度短鎖リードゲノム構造変異解析パイプラインの構築を目指す。さらに、構造変異へのアノテーション機能の追加についても開発を行い、それらを活用して、実際の大型ゲノムプロジェクトの構造変異カタログの作成も目指している。
全体の研究は第1フェーズ（構造変異パイプライン構築、10-12か月）、第2フェーズ（アノテーション機能開発、2-4か月）、第3フェーズ（カタログ作成8-12か月）に分けられる。
2023年度の5か月間（11月来日～2024年3月）は、このうち第1フェーズの開発を進めた。具体的には、短鎖リードからのIndel検出パイプラインSurVIndelに対し、偽陽性出力をフィルター等を新たに開発するなどによって、より精度を向上させ、さらに、構造変異パイプラインに必要な機能を追加し、実装予定の構造変異の4タイプのうち3タイプについて実装を完了した。すでにこれらの実装の性能についても評価を行い、既存の構造変異発見ツールを凌駕する性能を確認した。今後はさらに未実装のタイプの構造変異発見の実装およびその評価を行っていく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

予定している第一フェーズ（12か月間）のうち5か月間を経過し、予定している4タイプの実装のうち３つの実装と評価を完了し、それらの評価も良好であり、おおむね順調に進展していると評価できる。今後は、引き続きこれまでの計画に従って研究を進めて行く予定である。

Strategy for Future Research Activity

現時点の実装で、すでに既存技術を超える性能を達成しているが、さらにこれを推し進め、よりインパクトの高い結果を目指して実装と評価をさらに進めて行く。
今後はまず第1フェーズのパイプライン構築を完成させる。前年度の精度向上に加え、パイプラインにインバージョン解析機能およびトランスローケーション解析機能を追加し、また研究分担者のRameshがこれまで開発してきた挿入解析パイプラインSInSurVeyorもパイプラインに統合することにより、構造変異パイプラインを完成させる。さらに本年度中にフェーズ2のアノテーション機能の開発も行う。具体的には、完成させて構造変異パイプラインで解析した構造変異に対し、nomID,TRF,ReeatMasker,Encode,OMIM,ClinGen/ClinVar等を活用しアノテーションを追加する機能を開発することを目指す。さらにフェーズ3のカタログ作成に関してもデータの調査を開始する。さらにその後のフェーズ3のカタログ作成の完成では、計画どおり、jMorpデータベースやNatinal Center Biobank Networkなどのリソースを活用し、日本人の構造変異カタログの作成していく。また作成したパイプラインおよびカタログの公開についても進めていく。