| Project/Area Number |
23KJ0145
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
遠藤 龍眞 東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2023-04-25 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥2,000,000 (Direct Cost: ¥2,000,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | オルガノイド / 再生医療 / 腸管不全 / 短腸症候群 / 難治性疾患 |
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| Outline of Research at the Start |
消化管上皮は、消化や吸収、分泌、外界に対するバリアなどといった様々な機能を持つ重要な構造である。これらの機能が障害される疾患は多岐にわたり、予後不良な難治性消化器疾患も多いが、生体内での解析を行えないことが新規治療法の開発を進める上での大きな障壁の一つとなっている。近年開発されたオルガノイドはその課題を解決する有用なツールとなりうると考え、本研究では、既知の遺伝子異常のある難治性消化器疾患の生理的動態の理解のため、オルガノイド を用いた解析を行う。また、オルガノイドを用いた疾患モデル動物の作製により生体内解析を行い、解析結果を相互にフィードバックすることで、治療標的、新規治療法を探索する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
消化管上皮は，消化や吸収，分泌，外界に対するバリアなどといった様々な機能を持つ重要な構造である．これらの機能が障害される疾患は多岐にわたり，特定の分子や栄養が吸収できない先天性疾患である乳糖不耐症や先天性グルコース・ガラクトース吸収不良症，消化管上皮が傷害される炎症性腸疾患（クローン病や潰瘍性大腸炎），そして広範な小腸切除によって吸収領域が著しく喪失される短腸症など枚挙に遑がない．これらの難治性腸疾患の多くは根本的な治療法に乏しく, 原因究明や治療法の開発ニーズは大きい. 本研究では, 近年開発された, 腸管上皮幹細胞および多様な分化細胞を含む三次元構造体「オルガノイド」を永続的に培養する技術を応用することで, 先に挙げた疾患に対する病態解明, 並びに新規治療法開発を目指し, オルガノイドを用いた腸疾患モデル動物の創出とヒトへの新規治療法開発のプラットフォームを構築することを目的とした.
オルガノイドを用いた腸疾患モデル動物作製には，「消化管オルガノイドの培養」，「消化管上皮の剥離」，「オルガノイドの移植」の3段階がある. これまでにニッチなどの化学的条件検討や時間的, 空間的条件検討を行うことで移植に必要な消化管オルガノイドの効率的な大量培養を行うことが可能になった. また, EDTAなどの化学的剥離や物理的刺激の最適化により, レシピエントの腸上皮の効率的な剥離に成功し, さらに外科的手法の導入による移植方法の改善を得ることで, 移植面積の拡大に成功した. CRISPR-Cas9システムを利用した難治性疾患モデルオルガノイドも作製しin vitroでの解析をすすめている. これらの成果によってオルガノイドを用いた腸疾患モデル動物作製技術を構築するための, 次年度の研究計画へと繋げることができた.
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定通り、小動物の腸管への移植効率の向上により、移植面積を拡大することができた。この成果によって腸疾患モデル動物作製技術の構築基盤ができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は得られた疾患モデルオルガノイドの表現型を, in vitroで解析するだけでなく, 先に挙げた最適化した移植技術を用いることで, 疾患モデル動物を作製し, in vivo 解析を行えるプラットフォームを作製する．
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