| Project/Area Number |
23KJ0187
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
三島 祐悟 東北大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)
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| Project Period (FY) |
2023-04-25 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥3,000,000 (Direct Cost: ¥3,000,000)
Fiscal Year 2025: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2024: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
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| Keywords | 神経変性疾患 / 標的タンパク質分解 / PROTAC / TPD |
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| Outline of Research at the Start |
神経変性疾患は中枢神経における特定のタンパク質の変性・凝集・蓄積が発症原因とされており、その多くが難病である。近年PROTACをはじめとするタンパク質分解薬が注目を集めており、神経変性疾患への適用も試みられているものの、凝集タンパク質の分解には高濃度の処理を必要とする。そのため医薬応用に繋げるにはより凝集タンパク質の分解に適した方法論の開発が必要と考えた。本研究では凝集タンパク質の分解に関与するタンパク質のリガンドと、標的とする凝集タンパク質のリガンドを連結した分子を開発し、両者を強制的に接近させることで効率的な凝集タンパク質の分解を実現する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病やパーキンソン病をはじめとする神経変性疾患は、神経細胞に特定の変性タンパク質が凝集・蓄積することが原因と考えられており、これらの疾患の根本的治療は未だに確立されていない。本研究では神経変性疾患の根本的治療に向けて、低分子化合物を用いた新たな標的タンパク質分解法を確立し、PROTACなどの既存の標的タンパク質分解薬では分解が困難であった凝集性の神経変性疾患原因タンパク質を高効率に分解することを目的としている。
令和5（2023）年度は研究の第一段階として、本手法が細胞内の標的タンパク質を実際に分解させられるか検証する概念実証を実施した。まずは凝集タンパク質よりも分解されやすいと考えられるタンパク質を標的として複数の分解薬を設計・合成し、これらにより細胞内の標的タンパク質を分解することに成功した。これらの分解薬の作用機序解析も実施し、仮説通りの機序で分解されていると推定できる結果を得た。現在は次の段階として、神経変性疾患の原因となる凝集タンパク質に本手法を応用すべく、凝集タンパク質を標的とした分解薬の合成を行っている。
また本研究の過程で、既知の低分子化合物YM-1ががん関連タンパク質BRD4の分解を誘導することを発見した。YM-1はがん細胞の増殖を抑制する活性を持つことが知られているが、そのメカニズムは詳細に解明されていなかった。今回の発見はYM-1の活性の一端を解明するものであるとして学会および論文にて報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、本手法の概念実証を令和5年度中に完了し、凝集タンパク質への応用についても化合物の合成と評価系の構築ともに着実に進行しているため。
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| Strategy for Future Research Activity |
凝集タンパク質に対する分解薬の合成を行う。また、並行して神経変性疾患の原因タンパク質であるα-シヌクレインやタウ、変異ハンチンチンなどが細胞内で凝集体を形成するような条件を検討し、評価系を構築する。分解薬の合成と評価系の構築が完了し次第、分解薬の活性評価および作用機序解析を実施する。さらに、より強い活性や高い脳移行性をもつよう分解薬の構造展開を行う。
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