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Development of the agents for tumor hypoxia targeted alpha therapy

Research Project

Project/Area Number 23KJ0302
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund
Section国内
Review Section Basic Section 50020:Tumor diagnostics and therapeutics-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

貝塚 祐太  千葉大学, 医学薬学府, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-04-25 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2024: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsアスタチン-211 / 標的α線治療 / 腫瘍低酸素領域 / ガレクチン / チオガレクチド / ネオペンチル
Outline of Research at the Start

急速に成長する腫瘍組織では酸素供給が不足し、低酸素環境が発生する。本環境は、血管新生の亢進や転移能の上昇をもたらし、腫瘍の悪性度と密接に関係している。α線は局所的に大きなエネルギーを与えることが可能であるため、直接修復困難なDNAの二重鎖切断を引き起こすことができ、低酸素腫瘍に対しても高い治療効果を期待できる。そこで、本邦で製造可能なα線放出核種のアスタチン-211 (211At)を用いた低酸素標的がん治療薬剤の開発を計画した。本研究では低酸素腫瘍で高発現しているガレクチン-1,3に高い親和性を有するチオジガラクトシド(TDG)誘導体を用いた211At標識薬剤を開発する。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、低酸素環境下の腫瘍を標的とした標的α線治療薬剤を開発するため、腫瘍低酸素環境で高発現しているガレクチン-1やガレクチン-3に親和性を有するチオジガレクトシド(TDG)の部分構造をもつ、アスタチン-211(211At)標識TDG誘導体の開発を目的としている。はじめにアジド基を有するTDG誘導体を8段階の合成ステップを経て作製した。211Atは入手機会が限られることから、211Atと同族で取り扱いの容易な放射性ヨウ素(125I)を用いて、候補薬剤のガレクチン-1およびガレクチン-3への親和性評価を行った。まず125I標識したネオペンチル型アルキン試薬を作製し、つづいてクリック反応によりアジド基を有するTDG誘導体と結合し、125I標識TDG誘導体を得た。本薬剤は、in vitroの試験においてガレクチン-1およびガレクチン-3に対し、既存のTDG標的診断薬剤(68Ga-Galectracer)と同程度の親和性を有することを確認した。この結果を受けて、候補薬剤の設計を211Atへ応用した。125I標識と同様の手順で211At標識TDG誘導体を作製した。211At標識TDG誘導体についてもin vitroの試験でガレクチン-1への親和性を評価したところ、125I標識TDG誘導体と同等のガレクチン-1への親和性を示し、核種の変更による親和性の変化は見られなかった。以上の結果は211At標識TDG誘導体が低酸素環境下の腫瘍を標的とした標的α線治療薬剤として有望であることを示している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

今年度は腫瘍低酸素環境で過剰発現しているガレクチンに親和性を有する候補薬剤の作成を目的として、候補薬剤を設計、合成し、候補薬剤のガレクチンに対する親和性の評価を行った。これらの実験を通して、当初の予定通りガレクチンに親和性を有する211At標識TDG誘導体を得ており、研究の進捗状況に問題はない。

Strategy for Future Research Activity

担癌モデルマウスを作製し、候補薬剤の生体内腫瘍集積を評価する。腫瘍集積に問題がなければ、211At標識TDG誘導体による低酸素腫瘍の治療効果を評価する。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (3 results)

All 2024 2023

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] Neopentyl glycol-based radiohalogen-labeled amino acid derivatives for cancer radiotheranostics2024

    • Author(s)
      Kaizuka Yuta、Suzuki Hiroyuki、Watabe Tadashi、Ooe Kazuhiro、Toyoshima Atsushi、Takahashi Kazuhiro、Sawada Koichi、Iimori Takashi、Masuda Yoshitada、Uno Takashi、Kannaka Kento、Uehara Tomoya
    • Journal Title

      EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 17-17

    • DOI

      10.1186/s41181-024-00244-4

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 標的アルファ線治療に向けたネオペンチル標識基を利用した211At標識チロシン誘導体の開発2023

    • Author(s)
      貝塚祐太、鈴木博元、甘中健登、渡部直史、高橋和弘、上原知也
    • Organizer
      第6回日本核医学会分科会 放射性薬品科学研究会/第22回放射性医薬品・画像診断薬研究会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] ラジオセラノスティクスペアとしての18F/211At標識チロシン誘導体の特性評価2023

    • Author(s)
      貝塚祐太、鈴木博元、甘中健登、澤田晃一、桝田喜正、宇野隆、渡部直史
    • Organizer
      第63回日本核医学会学術総会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-26   Modified: 2024-12-25  

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