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ナトリウム利尿ペプチド欠乏による代謝異常を合併する心不全モデルの解析

Research Project

Project/Area Number 23KJ1480
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeMulti-year Fund
Section国内
Review Section Basic Section 53020:Cardiology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

岡本 千聡  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2023-04-25 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥1,800,000 (Direct Cost: ¥1,800,000)
Fiscal Year 2024: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2023: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
Keywordsナトリウム利尿ペプチド / 脂肪滴
Outline of Research at the Start

心臓から分泌されるホルモンであるナトリウム利尿ペプチド(NP)が欠乏することにより生じる、代謝異常を合併する心不全モデルの分子機序を解明することを目的とする。
NPの心不全感受性エンハンサー(遺伝子の転写を増加させる機能を持ったDNA配列)をノックアウトしたCR9KOマウスに正常食/高脂肪食を与え、心機能及び、心臓、肝臓、脂肪組織、骨格筋といった各組織の、代謝物質の取り込みや代謝フラックスを評価する。その中でNP欠乏状態に対する介入の標的となりえる分子機序を同定し、様々な細胞を用いてその詳細を確認する。そしてその分子機序への介入することによるCR9KOマウスの表現型の変化を評価する。

Outline of Annual Research Achievements

ナトリウム利尿ペプチド(NP)欠乏状態のマウスモデル(CR9-KOマウス)における心臓の糖利用の亢進の分子機序の解明を目指し、エネルギー基質としての脂肪酸利用障害に着目した。心臓組織のOil Red O染色を実施し、CR9-KOマウスでは脂肪滴が有意に増加していることを確認した。さらに、心臓トリグリセリド(TG)量の定量分析により、CR9-KOマウスでTG量が有意に多いことが明らかになった。これらの結果から、CR9-KOマウスではエネルギー基質としての脂肪酸利用が低下しているため、心臓で糖利用が亢進していると考えた。NPはホルモン感受性リパーゼ(HSL)を介した脂肪分解作用が報告されているため、脂肪滴分解の障害が脂肪酸利用の低下に影響していると仮説を立て、HSLとNPの関係をin vitroで評価した。新生ラット心筋細胞において、ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド(hANP)負荷及びHSLの過剰発現による脂肪滴の分解能の亢進、PKG活性化部位を失活させたHSL(S26A変異体)での分解能の低下を確認した。これらの結果は、NPによるPKGを介した脂肪滴の分解作用の低下が、脂肪酸利用障害及び糖利用の亢進をきたしている可能性を示唆するものであった。また、NP 欠乏状態における高脂肪食の影響に関しては、高脂肪食で飼育したCR9-KOマウスにおいて、高脂肪食で飼育した野生型マウスと比較して、血中レプチン濃度が著明に上昇していることを確認し、NP欠乏と高脂肪食によって誘発されるメタボリックシンドローム及び心機能の保たれた心不全(HFpEF)におけるレプチン抵抗性が関連している可能性を見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

NP 欠乏状態における心臓の糖利用亢進の分子機序の解明、及びNP 欠乏状態における高脂肪食の影響の解明において、一定の進展が認められたため。

Strategy for Future Research Activity

放射線トレーサを用いた脂肪酸のβ酸化を評価する系を確立し、CR9-KOマウスおよび新生ラット心筋細胞において、心臓の代謝スイッチの評価を継続する。さらに、心臓および肝臓組織のリピドロミクス解析および肝臓のRNA seq解析を実施し、更なるデータを得る。

Report

(1 results)
  • 2023 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2024 2023

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] Relative BNP Deficiency May Exist in Diastolic Dysfunction in Subclinical Population. Circulation Reports2024

    • Author(s)
      Okamoto Chisato、Tsukamoto Osamu、Hasegawa Takuya、Matsuoka Ken、Amaki Makoto、Kanzaki Hideaki、Izumi Chisato、Takashima Seiji、Ito Shin、Kitakaze Masafumi
    • Journal Title

      Circulation Reports

      Volume: 6 Pages: 151-160

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association Between B-Type Natriuretic Peptide Deficiency and Left Ventricular Concentric Hypertrophy in Subclinical Individuals2024

    • Author(s)
      Okamoto Chisato、Tsukamoto Osamu、Hasegawa Takuya、Matsuoka Ken、Amaki Makoto、Kanzaki Hideaki、Izumi Chisato、Takashima Seiji、Ito Shin、Kitakaze Masafumi
    • Journal Title

      JACC: Asia

      Volume: 4 Issue: 1 Pages: 87-88

    • DOI

      10.1016/j.jacasi.2023.10.002

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin2023

    • Author(s)
      Hitsumoto T, Tsukamoto O, Matsuoka K, Li J, Liu L, Kuramoto Y, Higo S, Ogawa S, Fujino N, Yoshida S, Kioka H, Kato H, Hakui H, Saito Y, Okamoto C, Inoue H, Hyejin J, Ueda K, Segawa T, Nishimura S, Asano Y, Asanuma H, Tani A, Imamura R, Komagawa S, Kanai T, Takamura M, Sakata Y, Kitakaze M, Haruta JI, Takashima S.
    • Journal Title

      Circulation

      Volume: - Issue: 25 Pages: 1902-1918

    • DOI

      10.1161/circulationaha.122.062885

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Relative BNP Deficiency Status Associates Left Ventricular Concentric Hypertrophy in Subclinical Population2024

    • Author(s)
      Chisato Okamoto
    • Organizer
      第88回 日本循環器学会学術集会
    • Related Report
      2023 Research-status Report

URL: 

Published: 2023-04-26   Modified: 2024-12-25  

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