| Project/Area Number |
23KK0109
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (International Collaborative Research)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 38:Agricultural chemistry and related fields
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| Research Institution | Niigata University |
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Principal Investigator |
佐藤 英世 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60235380)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小林 翔 山形大学, 農学部, 准教授 (10779490)
叶 奈緒美 山形大学, 農学部, 准教授 (30780267)
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| Project Period (FY) |
2023-09-08 – 2027-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥21,060,000 (Direct Cost: ¥16,200,000、Indirect Cost: ¥4,860,000)
Fiscal Year 2026: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000)
Fiscal Year 2024: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2023: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
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| Keywords | フェロトーシス / フラボノイド / グルタチオン / シスチン / xCT / マクロファージ / グルタミン酸 |
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| Outline of Research at the Start |
哺乳類細胞膜上に発現するシスチン輸送体（xCT）は、主要な抗酸化物質であるグルタチオンレベルの制御に重要な役割を担っている。最近、フェロトーシスと命名された新しい細胞死の形態が報告され、神経変性疾患やがんなど多様な疾患への関与が示された。また、xCTがフェロトーシス制御の最上位に位置する分子であることが明らかになった。本研究では、xCTの発現制御に影響を与える未知の食品成分の探索を行い、xCTを誘導することが知られているフラボノイドを含めた食品由来成分によるxCTの発現制御のメカニズムを明らかにし、xCTを介したフェロトーシス制御機構を細胞レベル、個体レベルで解明することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
令和5年度では、構造が酷似する12種類のフラボノイドについて、フェロトーシス抑制能を調べたところ6種類のフラボノイドに明らかなフェロトーシス抑制効果のあることが示された。令和６年度は、これら12種類のフラボノイドの作用機序と構造相関についてさらに解析を進めた。マウス胚性線維芽細胞を用いて、フェロトーシス抑制能を示した6種類のフラボノイド（ケルセチン、ケンフェロール、フィセチン、ラムネチン、イソラムネチン、ルテオリン）が細胞内グルタチオン量を増加させるか調べたところ、ケルセチン、フィセチン、ラムネチンのみグルタチオン増加能を示した。また、ルテオリンはグルタチオンを減少させることが明らかとなった。次に抗脂質過酸化能を調べたところ、6種類のフラボノイドのうちケンフェロールとイソラムネチンには抗脂質過酸化能は認められなかった。また、DPPH法による抗酸化力を測定したところ、フェロトーシス抑制能を示さなかったミリセチンとタキシフォリンは高い抗酸化力を持つことがわかった。これらのことから、フラボノイド分子内の特定の構造がフェロトーシス抑制効果を示すのではなく、フラボノイド分子全体構造の微妙な相違がフェロトーシス抑制効果に影響する可能性が示唆された。また、フラボノイドによるフェロトーシス抑制機構は一つではなく複数の機構が存在する可能性も考えられた。
また、酸素分圧の違いがフェロトーシスに及ぼす影響についての解析を始め、細胞種によってフェロトーシスにおける酸素の影響には大きな違いがあることを明らかにした。
これらの研究に加え、令和6年度には、マクロファージ様培養細胞に細菌性リポ多糖（LPS）を暴露して活性化させるとフェロトーシス耐性が生じることを見出した。令和7年度以降、そのメカニズムについて解析を進めていく予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
令和6年度は、研究分担者が2024年8-9月にConrad博士の研究室に赴き、共同研究に必要な抗体等の調製を行った。また、昨年度、構築したin vitroでの虚血再灌流モデルを複数のがん細胞に適応したところ、がん細胞の由来する組織の違いによってフェロトーシス感受性に大きな相違があることを明らかにした。今後、そのメカニズムについて分子レベルで解析を行う予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和7年度は、由来する組織が異なるがん細胞のフェロトーシス感受性が酸素分圧の違いで大きく変わるメカニズムについて分子レベルで解明する。また、令和6年度に見出されたマクロファージの活性化とフェロトーシス耐性との関連性についても分子レベルで解析する。xCTの発現を誘導または抑制する食品由来成分のスクリーニングについても引き続き行い、xCTの機能を介したフェロトーシス制御系の機構解明を目指す。
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