| Project/Area Number |
23KK0137
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| Research Category |
Fund for the Promotion of Joint International Research (International Collaborative Research)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Medium-sized Section 49:Pathology, infection/immunology, and related fields
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
鈴木 教郎 東北大学, 未来科学技術共同研究センター, 教授 (20447254)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関根 弘樹 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (50506285)
佐藤 浩司 順天堂大学, 大学院医学研究科, 助教 (60888650)
田中 哲洋 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90508079)
中井 琢 東北大学, 医学系研究科, 助教 (90971193)
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| Project Period (FY) |
2023-09-08 – 2026-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2024)
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| Budget Amount *help |
¥21,060,000 (Direct Cost: ¥16,200,000、Indirect Cost: ¥4,860,000)
Fiscal Year 2025: ¥6,890,000 (Direct Cost: ¥5,300,000、Indirect Cost: ¥1,590,000)
Fiscal Year 2024: ¥9,490,000 (Direct Cost: ¥7,300,000、Indirect Cost: ¥2,190,000)
Fiscal Year 2023: ¥4,680,000 (Direct Cost: ¥3,600,000、Indirect Cost: ¥1,080,000)
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| Keywords | 糖尿病性腎臓病 / ヒト初代培養細胞 / 単一細胞解析 / 低酸素応答 / 糖尿病生腎臓病 |
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| Outline of Research at the Start |
腎臓病患者数は世界人口の１割を超えているが、効果的治療法が確立されていない。研究代表者らは、遺伝子改変マウスを用いた研究から、低酸素および酸化ストレスに対する生体応答機構の破綻が腎臓病の発症と進行に深く関与することを示した。本研究では、低酸素応答機構の活性化による臓器保護機序の解明を目的として、腎臓病患者の尿中に存在する腎由来生細胞を用いた解析を実施する。研究代表者らは、尿中落下細胞が様々な種類の腎細胞を含んでおり、患者個別の病態理解や薬剤応答性の予測に有効であることを確認した。また、海外研究者らの膨大な患者情報を活用することにより、腎臓病の分子病態理解と革新的治療法確立に直結する成果を得る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎臓病は世界人口の１割以上が罹患していると推計されており、生命予後の短縮に影響するものの、その病態や病因が複雑であり、効果的治療法が確立されていない。研究代表者らは、遺伝子改変マウスを用いた研究から、低酸素および酸化ストレスに対する生体防御機構の破綻が腎臓病の発症と進行に関与することを明らかにした。一方、海外共同研究者らは、活性酸素種による低酸素ストレス防御機構の破綻が腎障害を引き起こすこと、低酸素ストレス防御機構の活性化が腎保護に有効であることを見出した。低酸素応答機構は転写因子HIFの活性化によって動員されるが、現在、HIF活性化剤が赤血球造血因子エリスロポエチンの産生を誘導する貧血治療薬として用いられている。そこで本研究では、HIF活性化剤による腎保護効果の分子機構を解明することを目的とした。そのために、慢性腎臓病患者の尿中に存在する腎由来生細胞「尿中落下細胞」を活用し、HIF活性化剤に対する腎細胞の応答性の解析を進めている。初年度までに尿中落下細胞が尿細管や線維芽細胞などの様々な種類の腎細胞を含むことを確認したので、２年度目では、HIF活性化剤存在下で24時間培養した尿中落下細胞の単一細胞解析を行い、HIF活性化に応答して発現レベルが変化する遺伝子とその遺伝子を発現する細胞の種類を網羅的に探索した。また、尿中落下細胞から複数の不死化細胞株を樹立した。さらに、海外研究者の拠点に大学院生を派遣し、糖尿病性腎臓病がHIF活性制御機構を破綻させ、腎障害を重篤化させることをマウス実験から解明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HIF活性化剤存在下で24時間培養した尿中落下細胞の単一細胞解析を実施した。また、大学院生を海外研究者拠点に１年間派遣し、基礎的研究成果を得た。さらに、共同研究の成果に関する論文を投稿した。
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| Strategy for Future Research Activity |
単一細胞解析の膨大なデータを詳細に分析し、HIF活性化剤が腎保護にはたらく際に動員する遺伝子群を同定する。また、それらの遺伝子発現変化が生じる細胞の種類を同定する。さらに、尿中落下細胞から各種腎細胞の細胞株を樹立し、単一細胞解析結果を検証する。一方、マウスを用いた実験を導入し、個体レベルでのHIF活性化による腎保護効果を実証する。
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