Genomic abnormalities in the tumor microenvironment and clonal hematopoiesis

• Project/Area Number: 23KK0149
• Research Category: Fund for the Promotion of Joint International Research (International Collaborative Research)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 53:Organ-based internal medicine and related fields
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 冨樫 庸介 岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 長崎 譲慈 岡山大学, 医歯薬学域, 研究准教授 (20955447) ; 諏澤 憲 岡山大学, 大学病院, 助教 (90839713)
• Project Period (FY): 2023-09-08 – 2027-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥20,800,000 (Direct Cost: ¥16,000,000、Indirect Cost: ¥4,800,000); Fiscal Year 2026: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2025: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2024: ¥6,240,000 (Direct Cost: ¥4,800,000、Indirect Cost: ¥1,440,000); Fiscal Year 2023: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
• Keywords: 腫瘍免疫 / 腫瘍浸潤リンパ球 / クローン性造血

Outline of Research at the Start

ゲノム異常を有する造血細胞が健常者にもクローン性造血として見られることが報告されている。そこで、がん免疫療法の効果に重要な腫瘍浸潤リンパ球とこのクローン性造血の関係性、さらにその異常とがん免疫療法の効果・副作用などの臨床的な意義を明らかにする目的で本研究を行う。特に我々の持つ解析技術と海外研究者の解析技術を融合させ、海外でこそ解析可能な検体にまでアプローチし明らかにする。本研究結果から発がんリスクやその機序、がん免疫療法自体の効果・副作用や耐性機序などが解明でき、新たなバイオマーカー、治療方法、副作用・リスク予防に繋がる。

Outline of Annual Research Achievements

ゲノム異常を有する造血細胞が健常者にもクローン性造血として見られることが報告されており、造血器腫瘍だけではなく固形腫瘍などでも注目されている。一方で、がん免疫療法の効果や副作用との関係性についての報告はほとんどなく、直接的な影響を論じたものは一切存在しない。そこで、がん免疫療法の効果や副作用とこのクローン性造血の関係性を明らかにする目的でクローン性造血に関しての解析に長けている海外研究者と共同で本研究を開始した。まず初年度には渡航のうえで我々の持つ免疫細胞培養解析技術と海外研究者の有する造血幹細胞培養技術とシングルセル解析技術に関して相互に技術交換を行った。さらに海外でこそ取得可能な検体に関しての打ち合わせも同時に行っている。既に我々が有する検体を予備的に解析したところ、免疫細胞に複数の異常が見出された。解析したクローンについては、解析済だったシングルセルシーケンス結果と照らし合わせることで、抗腫瘍免疫応答にとって極めて重要なものも含まれていた。そして同定した異常そのものも、既報などから生物学的に意味のあるものとして疑われた。今後は実際にがん免疫療法の効果に関わるか、もしくはそのもの自身が腫瘍増殖などに影響するか、などについての機能解析をマウス等で行う予定である。さらに数も増やして解析し、ドライバー遺伝子ごとのクラスタリングや変異シグネチャー解析を行って、クローン進化の樹形図作成を目指す。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

習得した解析手法で予備検討で解析した結果からいくつかの異常を実際に同定できた。さらにサンプル収集に関しての打ち合わせもできた。

Strategy for Future Research Activity

習得した新たな手法に必要な試薬が本年度から本邦でも利用可能になるため、この手法で解析系を立ち上げ、実際に数を増やして解析を行い、クローン進化の樹形図の作成を目指す。また実験的検証に関しては当初の予定通り細胞療法に応用する実験系だけではなく、T細胞特異的な遺伝子組み換えマウスの作成まで考慮する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] MDアンダーソンがんセンター(米国)
• [Journal Article] Stem-like progenitor and terminally differentiated TFH-like CD4+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment (2024)
  • Author(s): Zhou W, Kawashima S, Ishino T, Kawase K, Ueda Y, Yamashita K, Watanabe T, Kawazu M, Dansako H, Suzuki Y, Nishikawa H, Inozume T, Nagasaki J, Togashi Y.
  • Journal Title: Cell Reports Volume: - Issue: 2 Pages: 113797-113797
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2024.113797
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Cancer-specific T cell features in the tumor microenvironment (2024)
  • Author(s): Yosuke Togashi
  • Organizer: 第1回日本がん免疫学会国際がん免疫シンポジウム
  • Invited