Impact of sex hormone signaling on the development of and sex differences in aging-related diseases

Research Project

Project/Area Number	23KK0301
Research Category	Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research)
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	笹子敬洋東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20550429)
Project Period (FY)	2023 – 2025
Project Status	Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥15,600,000 (Direct Cost: ¥12,000,000、Indirect Cost: ¥3,600,000)
Keywords	性ホルモン / 老化 / 遺伝学 / 大規模データ
Outline of Research at the Start	アンドロゲンシグナルの低下は加齢関連疾患の病態形成と関連し、またその寄与には性差が示唆されている。本国際共同研究ではアンドロゲン作用と各種疾患の関連に注目し、ヒトにおける数十万人規模の大規模データの解析を行なう。まずアンドロゲン受容体の活性を規定するとされる、同遺伝子の特定の3塩基のリピート数を定量し、特に発症率に性差のある加齢関連疾患との関連を検討する。更にその影響の性差を比較すると共に、関連する血中バイオマーカーの探索を行なう。これにより、なぜヒトの疾患の一部には性差があるのか、という根源的な問いに答え、加えて診断や治療の標的となる新たな分子の同定を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本国際共同研究では男性ホルモン（アンドロゲン）の作用と各種疾患との関連の解明を目指すが、今年度はまず、アンドロゲン受容体の活性を規定するとされる、同遺伝子のCAGリピート数と、その下流に位置するGGCリピート数の定量から着手した。まずカナダのBQC19コホートのデータを用いて、古典的な定量ツールであるTandem Repeats Finderと、比較的最近開発されたExpansionHunterによる予備的な解析を試みた。その結果、前者ではCAGリピート数が過大評価されてしまうことが早々に判明したが、後者では両リピート共に特に問題が見られなかった。アンドロゲン受容体遺伝子はX染色体上にあるため、解析の容易な男性をまず対象としたが、女性においても同様であった。この予備検討は2000例超の規模で行なったが、引き続き英国のUK Biobankのエクソームシーケンシングと、全ゲノムシーケンシングのデータを用いて、まず男性に絞って両リピート数の定量を開始した。前者はおよそ21万例、後者は9万例の規模であるが、結果がほぼ出揃った段階にある。併せて、年齢をはじめとする基礎的なデータに加え、アンドロゲンシグナルに関連する、総テストステロン、体組成や握力・歩行速度、骨密度、頭髪パターンといった形質や、前立腺癌、2型糖尿病などの病名データの取得も完了した。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned. Reason アンドロゲン受容体遺伝子上のCAG並びにGGCリピート数の定量法が確立し、またアンドロゲンシグナルに関連した形質や疾患との相関について、解析の準備がほぼ整った状態にある。
Strategy for Future Research Activity	当初の計画通り、両リピート数間の関連を明らかにすると共に、エクソームシーケンシングのデータを用いた場合と、全ゲノムシーケンシングのデータを用いた場合で、結果に差異が生じるかの検討も加える。併せて、各形質・疾患との関連の解析を、予定通り進めることとする。