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Investigation of pathomechanism and novel therapeutic strategy for ALS on the basis of optineurin dysfunction

Research Project

Project/Area Number 24300132
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypePartial Multi-year Fund
Section一般
Research Field Nerve anatomy/Neuropathology
Research InstitutionWakayama Medical University

Principal Investigator

Ito Hidefumi  和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (20250061)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) KAWAMOTO YASUHIRO  京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (40335253)
Co-Investigator(Renkei-kenkyūsha) KAWAKAMI HIDESHI  広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
RYOSUKE TAKAHASHI  京都大学, 医学研究科, 教授 (90216771)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥18,590,000 (Direct Cost: ¥14,300,000、Indirect Cost: ¥4,290,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,590,000 (Direct Cost: ¥4,300,000、Indirect Cost: ¥1,290,000)
Fiscal Year 2012: ¥7,280,000 (Direct Cost: ¥5,600,000、Indirect Cost: ¥1,680,000)
Keywordsオプチニューリン / 筋萎縮性側索硬化症 / NF-κB / ゴルジ装置断片化 / 炎症性サイトカイン / NF-кB
Outline of Final Research Achievements

We knocked down OPTN in neuronal cells and examined the resulting NF-κB activity and phenotype. First, we confirmed the loss of the endogenous OPTN expression after siRNA treatment and found that NF-κB activity was increased in OPTN-knockdown cells. Next, we found that OPTN knockdown caused neuronal cell death. Then, overexpression of OPTN WT or OPTN E50K with intact NF-jB-suppressive activity, but not overexpression of ALS-related OPTN mutants, suppressed the neuronal death induced by OPTN knockdown. This neuronal cell death was inhibited by withaferin A, which selectively inhibits NF-κB activation. Lastly, involvement of the mitochondrial proapoptotic pathway was suggested for neuronal death induced by OPTN knockdown. Taken together, these results indicate that inappropriate NF-jB activation is the pathogenic mechanism underlying OPTN mutation-related ALS.

Report

(5 results)
  • 2015 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (66 results)

All 2016 2015 2014 2013 2012 Other

All Journal Article (21 results) (of which Peer Reviewed: 21 results,  Open Access: 9 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (38 results) (of which Invited: 1 results) Book (4 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] CUL2-mediated clearance of misfolded TDP-43 is paradoxically affected by VHL in oligodendrocytes in ALS.2016

    • Author(s)
      Uchida T, Tamaki Y, Ayaki T, Shodai A, Kaji S, Morimura T, Banno Y, Nishitsuji K, Sakashita N, Maki T, Yamashita H, Ito H, Takahashi R, Urushitani M.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 6 Issue: 1 Pages: 19118-19136

    • DOI

      10.1038/srep19118

    • NAID

      120005689210

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    • Author(s)
      Nagashima Y, Kondo T, Sakata M, Koh J, Ito H.
    • Journal Title

      J Neurol Sci.

      Volume: 361 Pages: 229-234

    • DOI

      10.1016/j.jns.2016.01.005

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    • Author(s)
      Honjo Y, Ayaki T, Tomiyama T, Horibe T, Ito H, Mori H, Takahashi R, Kawakami K.
    • Journal Title

      Neurosci Lett.

      Volume: 602 Pages: 50-55

    • DOI

      10.1016/j.neulet.2015.06.052

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    • Author(s)
      Murata K, Maeba A, Yamanegi M, Nakanishi I, Ito H
    • Journal Title

      Journal of Medical Case Reports

      Volume: 9 Issue: 1 Pages: 135-138

    • DOI

      10.1186/s13256-015-0597-5

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    • Author(s)
      Ayaki T, Ito H, Fukushima H, Inoue T, Kondo T, Ikemoto A, Asano T, Shodai A, Fujita T, Fukui S, Morino H, Nakano S, Kusaka H, Yamashita H, Ihara M, Matsumoto R, Kawamata J, Urushitani M, Kawakami H, Takahashi R.
    • Journal Title

      Acta Neuropathol Commun.

      Volume: 2 Pages: 172-172

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    • Author(s)
      Ito H.
    • Journal Title

      Neuropathology.

      Volume: 34 Issue: 6 Pages: 589-595

    • DOI

      10.1111/neup.12119

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      Kawamoto Y, Ito H, Ayaki T, Takahashi R.
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      Brain Res.

      Volume: 1571 Pages: 39-48

    • DOI

      10.1016/j.brainres.2014.05.007

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      Oono M, Okado-Matsumoto A, Shodai A, Ido A, Ohta Y, Abe K, Ayaki T, Ito H, Takahashi R, Taniguchi N, Urushitani M.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 128(3) Issue: 3 Pages: 403-418

    • DOI

      10.1111/jnc.12441

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      Nakamura S, Wate R, Kaneko S, Ito H, Oki M, Tsuge A, Nagashima M, Asayama S, Fujita K, Nakamura M, Maruyama H, Kawakami H, Kusaka H
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 34(1) Issue: 1 Pages: 58-63

    • DOI

      10.1111/neup.12049

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      Kawamoto Y, Ito H, Ihara M, Takahashi R.
    • Journal Title

      Clin Neuropathol.

      Volume: 33(1) Issue: 01 Pages: 76-83

    • DOI

      10.5414/np300610

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    • Author(s)
      Honjo Y, Horibe T, Torisawa A, Ito H, Nakanishi A, Mori H, Komiya T, Takahashi R, Kawakami K.
    • Journal Title

      J Alzheimers Dis

      Volume: 38(3) Issue: 3 Pages: 601-609

    • DOI

      10.3233/jad-130632

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  • [Journal Article] Clinicopathologic features of autosomal recessive amyotrophic lateral sclerosis associated with optineurin mutation.2013

    • Author(s)
      Kamada M, Izumi Y, Ayaki T, Nakamura M, Kagawa S, Kudo E, Sako W, Maruyama H, Nishida Y, Kawakami H, Ito H, Kaji R.
    • Journal Title

      Neuropathology

      Volume: 34 Issue: 1 Pages: 64-70

    • DOI

      10.1111/neup.12051

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  • [Journal Article] Optineurin suppression causes neuronal cell death via NF-κB pathway.2013

    • Author(s)
      Akizuki M, Yamashita H, Uemura K, Maruyama H, Kawakami H, Ito H, Takahashi R.
    • Journal Title

      J Neurochem

      Volume: 126(6) Issue: 6 Pages: 2230-41

    • DOI

      10.1111/jnc.12326

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  • [Journal Article] Aberrant assembly of RNA-recognition motif 1 links to pathogenic conversion of TAR DNA-binding protein-43 (TDP-43)2013

    • Author(s)
      Shodai A, Morimura T, Ido A, Uchida T, Ayaki T, Takahashi R, Kitazawa S, Suzuki S, Shirouzu M, Kigawa T, Muto Y, Yokoyama S, Takahashi R, Kitahara R, Ito H, Fujiwara N, Urushitani M
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: 288(21) Issue: 21 Pages: 14886-14905

    • DOI

      10.1074/jbc.m113.451849

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    • Author(s)
      Nakamura M, Kaneko S, Ito H, Jiang S, Fujita K, Wate R, Nakano S, Fujisawa J, Kusaka H.
    • Journal Title

      Neurodegener Dis.

      Volume: 11 Issue: 4 Pages: 182-193

    • DOI

      10.1159/000338151

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  • [Journal Article] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons.2013

    • Author(s)
      Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
    • Journal Title

      FEBS Lett

      Volume: 587(9) Issue: 9 Pages: 1316-1325

    • DOI

      10.1016/j.febslet.2013.02.046

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      Matsui H, Gavinio R, Asano T, Uemura N, Ito H, Taniguchi Y, Kobayashi Y, Maki T, Shen J, Takeda S, Uemura K, Yamakado H, Takahashi R.
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      Hum Mol Genet

      Volume: 22(12) Issue: 12 Pages: 2423-2434

    • DOI

      10.1093/hmg/ddt095

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  • [Journal Article] Regionally different immunoreactivity for Smurf2 and pSmad2/3 in TDP-43-positive inclusions of amyotrophic lateral sclerosis.2013

    • Author(s)
      Nakamura M, Kaneko S, Wate R, Asayama S, Nakamura Y, Fujita K, Ito H, Kusaka H.
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      Neuropathol Appl Neurobiol.

      Volume: 39 Issue: 2 Pages: 144-156

    • DOI

      10.1111/j.1365-2990.2012.01270.x

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      Shodai A
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      PLoS ONE

      Volume: 7 Issue: 12 Pages: e52776-e52776

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      10.1371/journal.pone.0052776

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      Y. Tashiro
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      Journal of Biological Chemistry

      Volume: 287 Issue: 51 Pages: 42984-42994

    • DOI

      10.1074/jbc.m112.417600

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      Egawa, N., Kitaoka, S., Tsukita, K., Naitoh, M., Takahashi, K., Yamamoto, T., Adachi, F., Kondo, T., Okita, K., Asaka, I., Aoi, T., Watanabe, A., Yamada, Y., Morizane, A., Takahashi, J., Ayaki, T., Ito, H., Yoshikawa, K., Yamawaki, S., Suzuki, S., Watanabe, D., Hioki, H., Kaneko, T., Makioka, K., Okamoto, K., Takuma, H., Tamaoka, A., Hasegawa, K., Nonaka, T., Hasegawa, M., Kawata, A., Yoshida, M., Nakahata, T., Takahashi, R., Marchetto, M. C. N., Gage, F. H., Yamanaka, S., and Inoue, H
    • Journal Title

      Sci. Transl. Med.

      Volume: 4 Issue: 145 Pages: 1-8

    • DOI

      10.1126/scitranslmed.3004052

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      倉重毅志、森野豊之、城間紀之、山崎雄、髙橋哲也、有廣光司、丸山博文、伊東秀文、川上秀史、松本昌泰
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      第56回日本神経病理学会総会学術研究会
    • Place of Presentation
      九州大学医学部百年講堂
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      第56回日本神経病理学会総会学術研究会
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      九州大学医学部百年講堂
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      2015-06-05
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      2015-05-23
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
    • Year and Date
      2015-05-23
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      2015-05-23
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      2015-05-23
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      内田司、小代明美、玉木良高、辰己新水、守村敏史、綾木孝、伊東秀文、坂下直実、髙橋良輔、漆谷真
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
    • Year and Date
      2015-05-22
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      高真守、山元和巳、阪田麻友美、檜皮谷泰寛、廣西昌也、村田顕也、伊東秀文
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      第56回日本神経学会学術大会
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      2015-05-20
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      2015-05-20
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      朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター)・ホテル日航新潟
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      2015-05-20
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      2014-06-07
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      第55回日本神経病理学会総会学術研究会
    • Place of Presentation
      学術総合センター 一橋講堂
    • Year and Date
      2014-06-06
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー型認知症における自己記入式質問票の有用性の検討2014

    • Author(s)
      檜皮谷泰寛, 廣西昌也, 伊東秀文, 柴田貴志, 有田奈佑香, 三溝雄史, 武知美佳, 奥村匡敏, 小倉光博, 篠崎和弘, 近藤智善, 塚原雅子, 河南憲子
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病におけるthumb, fingerおよびforearm rolling testの有用性について2014

    • Author(s)
      安井昌彰, 廣西昌也, 中西一郎, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病における黒質高エコー輝度変化と血清CRPとの関連について2014

    • Author(s)
      梶本賀義, 井澤眞沙江, 近藤智善, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 和歌山県における在宅人工呼吸器使用神経難病患者の実態調査と災害対策について2014

    • Author(s)
      細川万生, 村田顕也, 紀平為子, 浜野幸雄, 植木隼人, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 橋本脳症と考えられた2症例の3T MRIを用いた検討2014

    • Author(s)
      石口宏, 中谷公美子, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-24
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 大豆摂取によるパーキンソン病患者の運動症状と血中L-DOPA代謝産物の変化2014

    • Author(s)
      長島康洋, 阪田麻友美, 近藤智善, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-23
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] αシヌクレイノパチーにおけるアポトーシス関連タンパク質の免疫組織化学的検討2014

    • Author(s)
      河本恭裕, 綾木孝, 漆谷真, 伊東秀文, 高橋良輔
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-23
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 封入体筋炎に対する長期IVIg療法の有用性2014

    • Author(s)
      村田顕也, 近藤智善, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-23
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] アルツハイマー型認知症剖検脳におけるGADD34の局在の検討2014

    • Author(s)
      本城靖之, 綾木孝, 堀部智久, 富山貴美, 森啓, 伊東秀文, 高橋良輔, 川上浩司
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-22
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] パーキンソン病患者におけるゾニサミドの運動症状およびQOL改善効果の検討2014

    • Author(s)
      森めぐみ, 梶本賀義, 髙真守, 安井昌彰, 檜皮谷泰寛, 廣西昌也, 村田顕也, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-22
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 低血糖による神経症状を呈した3例の3T MRIによる検討2014

    • Author(s)
      中谷公美子, 石口宏, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-22
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ビタミンB12欠乏性大脳白質脳症の臨床的検討2014

    • Author(s)
      中山宜昭, 森めぐみ, 宇本麻衣子, 森田修平, 梶本賀義, 村田顕也, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-22
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] MAPTの新規挿入変異を認めたFTDP17の2家系2014

    • Author(s)
      森野豊之, 平木啓子, 倉重毅志, 和泉唯信, 山崎雄, 高橋哲也, 丸山博文, 伊東秀文, 川上秀史
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際会議場
    • Year and Date
      2014-05-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] ポリフェノールのDOPA脱炭酸酵素阻害作用に関する研究2014

    • Author(s)
      阪田麻友美, 長島康洋, 阪井幸宏, 細田朝夫, 伊東秀文
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] NF-κB経路を介したOptineurinのノックダウンによる神経細胞死2014

    • Author(s)
      秋月真由美, 山下博史, 植村健吾, 丸山博文, 川上秀史, 伊東秀文, 高橋良輔
    • Organizer
      第55回日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      福岡国際センター
    • Year and Date
      2014-05-21
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 筋萎縮性側索硬化症・前頭側頭葉変性症における好塩基性封入体と神経中間径フィラメント蓄積封入体2013

    • Author(s)
      伊東 秀文
    • Organizer
      第54回日本神経病理学会総会学術研究会
    • Place of Presentation
      タワーホール船堀
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 既存薬によるSOD1転写を標的とした筋委縮性側索硬化症新規治療法の開発2013

    • Author(s)
      村上学, 井上治久, 月田香代子, 淺井康行, 饗庭一博, 天貝裕地, 山下博史, 植村健吾, 伊東秀文, 下川浩輝, 上杉志成, 中辻憲夫, 高橋良輔
    • Organizer
      第54回日本神経学会総会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] T1W/T2W ratio imageの錐体路描出能に関する検討2013

    • Author(s)
      高真守, 村田顕也, 金桶吉起, 寺田正樹, 伊東秀文
    • Organizer
      第54回日本神経学会総会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] TGF-β/SmadシグナルによるTDP-43凝集抑制効果の検討2013

    • Author(s)
      中村正孝, 金子鋭, 藤田賢吾, 和手麗香, 中野智, 藤澤順一, 伊東秀文, 日下博文
    • Organizer
      第54回日本神経学会総会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 孤発性筋萎縮性側索硬化症の脊髄におけるESCRT関連分子の免疫組織化学的検討2013

    • Author(s)
      池本明人, 八木彩香, 綾木孝, 田代善崇, 中谷嘉文, 澤本伸克, 伊東秀文, 高橋良輔
    • Organizer
      第54回日本神経学会総会学術大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Valosin Containing Protein遺伝子に新規変異を認めた筋萎縮性側索硬化症・Paget病の剖検例2012

    • Author(s)
      綾木孝, 伊東秀文, 近藤孝之, 福島裕子, 井上健, 池本明人, 中野智, 藤田拓司, 山下博史, 猪原匡史, 松本理器, 川又純, 高橋良輔
    • Organizer
      第53回 日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2012-05-25
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 孤発性筋萎縮性側索硬化症の脊髄におけるangiogenin発現の検討2012

    • Author(s)
      池本明人, 綾木孝, 猪原匡史, 平野朝雄, 高橋良輔, 伊東秀文
    • Organizer
      第53回 日本神経学会学術大会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム
    • Year and Date
      2012-05-23
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      2012 Annual Research Report
  • [Book] 今日の治療指針2016

    • Author(s)
      伊東秀文
    • Total Pages
      2096
    • Publisher
      医学書院
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Book] 治療薬UP-TO-DATE20162016

    • Author(s)
      中西一郎、伊東秀文
    • Total Pages
      1204
    • Publisher
      メディカルレヴュー社
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Book] パーキンソン病と運動異常2013

    • Author(s)
      伊東秀文
    • Total Pages
      514
    • Publisher
      中山書店
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Book] インフォームドコンセントのための図説シリーズ パーキンソン病2013

    • Author(s)
      中西一郎、伊東秀文
    • Total Pages
      140
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
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      2013 Annual Research Report
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学神経内科

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/med/neurology/

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      2014 Annual Research Report
  • [Remarks] 和歌山県立医科大学 神経内科

    • URL

      http://www.wakayama-med.ac.jp/med/neurology/

    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Remarks]

    • URL

      http://www1.odn.ne.jp/wmu_neurology/www1.odn.ne.jp_wmu_neurology_/homu.html

    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2012-04-24   Modified: 2019-07-29  

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