Development of in vivo mRNA delivery system for treating diseases

• Project/Area Number: 24300170
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Biomedical engineering/Biological material science
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: ITAKA Keiji 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60292926)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): OGATA Toru , 国立障害者リハビリテーションセンター(研究所), 研究部長 (00392192) ; KAWAGUCHI Hiroshi 東京大学, 医学部附属病院, 届出診療医 (40282660) ; ISHII Takehiko 東京大学, 大学院工学系研究科, 特任准教授 (80415075)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥18,460,000 (Direct Cost: ¥14,200,000、Indirect Cost: ¥4,260,000); Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥5,330,000 (Direct Cost: ¥4,100,000、Indirect Cost: ¥1,230,000); Fiscal Year 2012: ¥7,670,000 (Direct Cost: ¥5,900,000、Indirect Cost: ¥1,770,000)
• Keywords: mRNA / DDS / ナノミセル / 神経障害 / 免疫原性 / 中枢神経系

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study is to develop DDS for in vivo mRNA delivery and its application for treating animal disease models. By sophisticated molecular design of the cationic polymers for mRNA-loaded carriers, the parameters such as endosomal escape capacity and the stability under physiological conditions were well regulated, leading to development of protein expression-controllable system from mRNA. By introducing the mRNA-loaded carriers into subarachnoid space, the protein expression was obtained in a sustained manner for nearly a week. By administering BDNF-encoded mRNA using the carriers for model mice showing olfactory dysfunction, enhanced neurological recovery of olfactory function was achieved along with repairing the olfactory epithelium to a nearly normal architecture.

Research Products

• [Journal Article] Intrathecal injection of a therapeutic gene-containing polyplex to treat spinal cord injury. (2015)
  • Author(s): Hayakawa K, Uchida S, Ogata T, Tanaka S, Kataoka K, Itaka K.
  • Journal Title: J Control Release Volume: 197 Pages: 1-9
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.10.027
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Treatment of neurological disorders by introducing mRNA in vivo using polyplex nanomicelles (2015)
  • Author(s): Baba M, Itaka K, Kondo K, Yamasoba T, Kataoka K.
  • Journal Title: J Control Release Volume: 201 Pages: 41-48
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2015.01.017
  • NAID: 120006348466
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A tadpole-shaped gene carrier with distinct phase segregation in a ternary polymeric micelle (2015)
  • Author(s): Chen Q, Osada K, Pennisi M, Uchida S, Tockary TA, Dirisala A, Li Y, Takeda KM, Oniyanagi S, Itaka K, Kataoka K
  • Journal Title: Soft Matter Volume: 11 Issue: 14 Pages: 2718-2722
  • DOI: 10.1039/c4sm02850c
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Modulated protonation of side chain aminoethylene repeats in N-substituted polyaspartamides promotes mRNA transfection (2014)
  • Author(s): H. Uchida, K. Itaka, T. Nomoto, T. ishii, T. Suma, M. Ikegami, K. Miyata, M. Oba, N. Nishiyama, K. Kataoka
  • Journal Title: J. Am. Chem. Soc. Volume: 136 Issue: 35 Pages: 12396-12405
  • DOI: 10.1021/ja506194z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Optimized rod length of polyplex micelles for maximizing transfection efficiency and their performance in systemic gene therapy against stroma-rich pancreatic tumors (2014)
  • Author(s): Dirisala A, Osada K, Chen Q, Tockary TA, Machitani K, Osawa S, Liu X, Ishii T, Miyata K, Oba M, Uchida S, Itaka K, Kataoka K
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35(20) Issue: 20 Pages: 5359-5368
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2014.03.037
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Targeted gene delivery by polyplex micelles with crowded PEG palisade and cRGD moiety for systemic treatment of pancreatic tumors (2014)
  • Author(s): Z. Ge, Q. Chen, K. Osada, X. Liu, T. A. Tockary, S. Uchida, A. Dirisala, T. Ishii, T. Nomoto, K. Toh, Y. Matsumoto, M. Oba, M. R. Kano, K. Itaka, K. Kataoka
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 35 Issue: 10 Pages: 3416-3426
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2013.12.086
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Muscle-targeted hydrodynamic gene introduction of insulin-like growth factor-1 using polyplex nanomicelle to treat peripheral nerve injury. (2014)
  • Author(s): Nagata K, Itaka K, Baba M, Uchida S, Ishii T, Kataoka K.
  • Journal Title: J Control Release Volume: 183C Pages: 27-34
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2014.03.021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Block/homo polyplex micelle-based GM-CSF gene therapy via intraperitoneal administration elicits antitumor immunity against peritoneal dissemination and exhibits safety potentials in mice and cynomolgus monkeys. (2013)
  • Author(s): Ohgidani M, Furugaki K, Shinkai K, Kunisawa Y, Itaka K, Kataoka K, Nakano K.
  • Journal Title: J Control Release Volume: 167 Issue: 3 Pages: 238-247
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.02.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tethered PEG Crowdedness Determining Shape and Blood Circulation Profile of Polyplex Micelle Gene Carriers (2013)
  • Author(s): Theofilus A. Tockary, Kensuke Osada, Qixian Chen, Kaori Machitani, Anjaneyulu Dirisala, Satoshi Uchida, Takahiro Nomoto, Kazuko Toh, Yu Matsumoto, Keiji Itaka, Koji Nitta, Kuniaki Nagayama, and Kazunori Kataoka
  • Journal Title: Macromolecules Volume: 46 Issue: 16 Pages: 6585-6592
  • DOI: 10.1021/ma401093z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] In vivo messenger RNA introduction into the central nervous system using polyplex nanomicelle (2013)
  • Author(s): Satoshi Uchida, Keiji Itaka, et al.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 8 Issue: 2 Pages: e56220-e56220
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056220
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 神経系をターゲットとしたmRNA 送達と治療への応用 (2015)
  • Author(s): 位高啓史
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-27
  • Invited
• [Presentation] mRNAの核酸医薬としての応用 (2015)
  • Author(s): 位高啓史
  • Organizer: 日本薬学会第135年会
  • Place of Presentation: 神戸学院大学（神戸市）
  • Year and Date: 2015-03-26
  • Invited
• [Presentation] 末梢神経損傷における麻痺骨格筋へのアプローチ：IGF-1投与による筋萎縮防止・早期神経機能改善 (2015)
  • Author(s): 位髙 啓史，長田 和也，池上 賢，内田 智士，片岡 一則
  • Organizer: 第14回日本再生医療学会総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（横浜市）
  • Year and Date: 2015-03-20
• [Presentation] mRNAデリバリーの効率最大化：poly(A)鎖長を制御したmRNA調製法の確立 (2014)
  • Author(s): 池上賢，内田智士，内田寛邦，長田和也，片岡一則，位髙啓史
  • Organizer: 第36回日本バイオマテリアル学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2014-11-18
• [Presentation] 肝臓への効率的なmRNA導入を目指したナノミセルキャリアの開発 (2014)
  • Author(s): 松井秋倫，内田智士，石井武彦，位髙啓史，片岡一則
  • Organizer: 第36回日本バイオマテリアル学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
  • Year and Date: 2014-11-17
• [Presentation] In vivo mRNA introduction using polyplex nanomicelles to treat neurological disorders (2014)
  • Author(s): Keiji Itaka, Miyuki Baba, Satoshi Uchida, Kazunori Kataoka
  • Organizer: ESGCT and NVGCT Collaborative Congress 2014
  • Place of Presentation: The Hague, Netherlands
  • Year and Date: 2014-10-25
  • Invited
• [Presentation] Treatment of neurological disorders by in vivo mRNA introduction using a novel carrier, polyplex nanomicelles (2014)
  • Author(s): Keiji Itaka, Miyuki Baba, Satoshi Uchida, Kazunori Kataoka
  • Organizer: 10th Annual Meeting of the Oligonucleotide Therapeutics Society.
  • Place of Presentation: San Diego, CA, USA
  • Year and Date: 2014-10-12
• [Presentation] DDSと3次元スフェロイド細胞移植システムの融合による脊髄損傷治療 (2014)
  • Author(s): 位髙 啓史，内田 智士，早川謙太郎，緒方 徹，片岡 一則
  • Organizer: 第29回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 城山観光ホテル（鹿児島市）
  • Year and Date: 2014-10-10
• [Presentation] Reducing Amyloid-b in Mouse Brain by Intraventricular Injection of Neprilysin-expressing mRNA using Polyplex Nanomicelles. (2014)
  • Author(s): Lin Chin-yu, 内田智士，池上賢，位髙啓史，片岡一則
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都）
  • Year and Date: 2014-09-09
  • Invited
• [Presentation] ポリアスパルタマイド側鎖のアミノエチレン構造の繰り返し数がmessenger RNA導入機構に及ぼす影響 (2014)
  • Author(s): 内田寛邦，位髙啓史，宮田完二郎，石井武彦，西山伸宏，片岡一則
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都）
  • Year and Date: 2014-09-09
• [Presentation] 骨格筋へのIGF-1遺伝子導入による末梢神経損傷の早期機能回復 (2014)
  • Author(s): 長田和也，位髙啓史，片岡一則
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都）
  • Year and Date: 2014-09-09
• [Presentation] mRNAデリバリーにおける翻訳効率向上のためのpoly(A)鎖長の制御 (2014)
  • Author(s): 池上賢，内田智士，内田寛邦，長田和也，片岡一則，位髙啓史
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都）
  • Year and Date: 2014-09-08
• [Presentation] 高分子ナノミセルを用いた肝ターゲットmRNAデリバリー (2014)
  • Author(s): 松井秋倫，内田智士，石井武彦，位髙啓史，片岡一則
  • Organizer: アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2014
  • Place of Presentation: 東京医科歯科大学M&Dタワー（東京都）
  • Year and Date: 2014-09-08
• [Presentation] mRNAの生体内送達：高分子ミセル型キャリアによる肝臓ターゲットデリバリー (2014)
  • Author(s): 松井 秋倫，内田 智士，石井 武彦，位髙 啓史，片岡 一則
  • Organizer: GE Life Sciences Day 2014
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜 会議センター（横浜市）
  • Year and Date: 2014-08-01
• [Presentation] 新しい治療用核酸としてのmRNA (2014)
  • Author(s): 位高啓史
  • Organizer: 第30回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2014-07-31
  • Invited
• [Presentation] mRNA投与による生体内での細胞アポトーシスシグナルの制御 (2014)
  • Author(s): 内田 智士，松井 秋倫，石井 武彦，位高 啓史，片岡 一則
  • Organizer: 第30回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2014-07-30
• [Presentation] poly（A）鎖長の制御によるmRNAデリバリーの効率最大化 (2014)
  • Author(s): 池上 賢、内田 智士、内田 寛邦、長田 和也、片岡 一則、位高 啓史
  • Organizer: 第30回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 慶應義塾大学薬学部芝共立キャンパス（東京都）
  • Year and Date: 2014-07-30
• [Presentation] Enhanced transfection of mRNA transcribed from elongated-poly(A/T) tail-containing vector. (2014)
  • Author(s): Masaru Ikegami, Satoshi Uchida, Hirokuni Uchida, Kazuya Nagata, Kazunori Kataoka and Keiji Itaka.
  • Organizer: ASGCT 17th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Washington, DC, USA.
  • Year and Date: 2014-05-21
• [Presentation] mRNA transfectionに最適化したカチオン性ポリマーの新規開発 : ポリアスパルタマイド側のアミノエチレン構造の繰り返し数がmRNA導入効率に及ぼす影響 (2012)
  • Author(s): 内田寛邦, 位高啓史, 他
  • Organizer: 日本バイオマテリアル学会シンポジウム2012
  • Place of Presentation: 仙台国際センター(仙台市)
  • Year and Date: 2012-11-26
• [Presentation] In vivo mRNA Introduction into CNS using non-viral polyplex nanomicelle (2012)
  • Author(s): Keiji Itaka
  • Organizer: 6th Annual Symposium on Nanobiotechnology ″Kyoto Cell-Material Integration 2012″
  • Place of Presentation: 京都大学 芝蘭会館(京都市)
  • Year and Date: 2012-11-09
• [Presentation] In vivo mRNA introduction to central nervous system using polyplex nanomicelles (2012)
  • Author(s): Keiji Itaka
  • Organizer: ESGCT and SFTCG Collaborative Congress 2012
  • Place of Presentation: Versailles, France(招待講演)
  • Year and Date: 2012-10-28
• [Presentation] ナノミセルによる実用的in vivo mRNAデリバリー (2012)
  • Author(s): 位高啓史, 他
  • Organizer: 第12回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 仙台市民会館(仙台市)
  • Year and Date: 2012-09-04
• [Presentation] Non-viral in vivo mRNA delivery using polypi ex nanomicelle (2012)
  • Author(s): Keiji Itaka, et al.
  • Organizer: 1st Joint Symposium 2012 Bridging Cancer Nanotechnology
  • Place of Presentation: Houston, USA
  • Year and Date: 2012-08-13
• [Presentation] ナノミセルを用いた中枢神経系へのin vivo mRNAデリバリー (2012)
  • Author(s): 内田智士, 位高啓史, 他
  • Organizer: 第28回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 札幌コンベンションセンター(札幌市)
  • Year and Date: 2012-07-04
• [Presentation] In Vivo mRNA Delivery to Central Nervous System Using Polyplex Nanomicelles (2012)
  • Author(s): Uchida Satoshi, Keiji Itaka, et al.
  • Organizer: American Society of Gene & Cell Therapy 15th Annual Meeting
  • Place of Presentation: Philadelphia, USA
  • Year and Date: 2012-05-18
• [Presentation] In vivo mRNAデリバリーによる嗅覚神経障害モデルの機能回復
  • Author(s): 位高 啓史，馬場 美雪，石井 武彦，近藤 健二，山岨 達也，片岡 一則
  • Organizer: 第13回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京都）
• [Presentation] 骨格筋ターゲット遺伝子導入による末梢神経外傷モデルの早期機能回復
  • Author(s): 長田 和也、位高 啓史、石井 武彦、片岡 一則．
  • Organizer: 第13回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京都）
• [Presentation] 高分子ナノミセルを用いた中枢神経系への安全かつ持続的なmRNA導入
  • Author(s): 内田 智士、位高 啓史、内田 寛邦、石井 武彦，福島 重人、長田 健介、片岡 一則
  • Organizer: 第13回遺伝子・デリバリー研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 帝京大学板橋キャンパス（東京都）
• [Presentation] mRNA生体内デリバリーによる嗅覚神経障害の機能回復
  • Author(s): 位高 啓史，馬場 美雪，石井 武彦，近藤 健二，山岨 達也，片岡 一則
  • Organizer: 第29回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
• [Presentation] IGF-1発現pDNAの生体適合性キャリアを用いた骨格筋デリバリーによる末梢神経外傷後の早期機能回復
  • Author(s): 長田和也、位高啓史、石井武彦、片岡一則
  • Organizer: 第29回日本DDS学会学術集会
  • Place of Presentation: 京都テルサ（京都市）
• [Presentation] Treatment of sensory nerve disorder by in vivo mRNA introduction using polyplex nanomicelle
  • Author(s): K. Itaka, M. Baba, T. Ishii, and K. Kataoka
  • Organizer: 40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
• [Presentation] In vivo mRNA delivery using polyplex nanomicelle with reduced immunological responses
  • Author(s): S. Uchida, K. Itaka, H. Uchida, K. Hayakawa, T. Ogata, T. Ishii, S. Fukushima, K. Osada, K. Kataoka
  • Organizer: 40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
• [Presentation] IGF-1 Gene Delivery by Polyplex Nanomicelle Promotes Neural Function Recovery after Adult PNS Injury on Diabetic Mice
  • Author(s): Kazuya Nagata, Keiji Itaka, Takehiko Ishii, and Kazunori Kataoka
  • Organizer: 40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • Place of Presentation: Hawaii, USA
• [Presentation] 生体適合性ナノDDSによる核酸デリバリーと疾患治療への応用
  • Author(s): 位高啓史
  • Organizer: 第14回運動器科学研究会
  • Place of Presentation: 汐留コンファレンスセンター（東京都）
  • Invited
• [Presentation] 脊髄組織でタンパク持続発現を可能とするmRNAデリバリーシステムの開発と脊髄損傷治療への展開
  • Author(s): 位高啓史，内田智士，早川謙太郎，緒方徹，片岡 一則
  • Organizer: 第28回日本整形外科学会基礎学術集会
  • Place of Presentation: 幕張メッセ国際会議場（千葉市）
• [Presentation] Treatment of neurological disorder by in vivo mRNA introduction using polyplex nanomicelle
  • Author(s): Itaka K.
  • Organizer: 7th Annual Symposium on Nanobiotechnology 2013
  • Place of Presentation: Bristol, UK
  • Invited
• [Presentation] 神経障害の機能再生に向けた新規アプローチ：mRNAの生体内デリバリー
  • Author(s): 位高 啓史，馬場 美雪，内田 智士，石井 武彦，近藤 健二，山岨 達也，片岡 一則
  • Organizer: 第35回日本バイオマテリアル学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
• [Presentation] mRNAポリプレックスの安定性とその発現持続性に及ぼすポリアスパルタミド側鎖構造の効果
  • Author(s): 内田 寛邦，位高 啓史，宮田 完二郎，石井 武彦, 西山 伸宏，片岡 一則
  • Organizer: 第35回日本バイオマテリアル学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
• [Presentation] mRNA 肝ターゲットデリバリーへの高分子ナノミセルの応用
  • Author(s): 松井 秋倫，内田 智士，石井 武彦，位高 啓史，片岡 一則
  • Organizer: 第35回日本バイオマテリアル学会大会
  • Place of Presentation: タワーホール船堀（東京都）
• [Presentation] In vivo mRNA delivery system using polyplex nanomicelle and its application for neurologic disorders
  • Author(s): K.Itaka
  • Organizer: International symposium on optics for health science
  • Place of Presentation: Daejeon, Korea
  • Invited
• [Book] 口腔科学 (2013)
  • Author(s): 位高 啓史
  • Total Pages: 1072
  • Publisher: 朝倉書店
• [Remarks] 東京大学 片岡研究室
  • URL: http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/index.html
• [Remarks] 片岡研究室
  • URL: http://www.bmw.t.u-tokyo.ac.jp/
• [Remarks]
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/press.html#20130304
• [Remarks]
  • URL: http://www.t.u-tokyo.ac.jp/epage/release/2013/2013021501.html
• [Remarks]
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/todai-research/research-news/in-vivo/mrna-introduction-into-central-nervous-system/
• [Remarks]
  • URL: http://www.jiji.com/jc/zc?k=201302/2013021401001&g=soc
• [Remarks]
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020130218eaah.html
• [Patent(Industrial Property Rights)] タンパク質発現を向上させる方法およびタンパク質発現用組成物 (2014)
  • Inventor(s): 位髙啓史，片岡一則，池上賢，内田智士，内田寛邦，長田和也
  • Industrial Property Rights Holder: 一般社団法人医療産業イノベーション機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Industrial Property Number: 2014-090634
  • Filing Date: 2014-04-24
• [Patent(Industrial Property Rights)] ｍＲＮＡ送達用組成物 (2014)
  • Inventor(s): 片岡一則、位高啓史、石井武彦、内田寛邦、内田智士、馬場美雪
  • Industrial Property Rights Holder: 一般社団法人医療産業イノベーション機構
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2014-02-12
  • Overseas