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Basis study for the prediction of fatal DILI risk based on MHC expression in the liver

Research Project

Project/Area Number 24390037
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (B)

Allocation TypePartial Multi-year Fund
Section一般
Research Field Medical pharmacy
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Ito Kousei  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30323405)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) SEKINE Shuichi  千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (70401007)
高田 龍平  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90376468)
本間 雅  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60401072)
Project Period (FY) 2012-04-01 – 2016-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2015)
Budget Amount *help
¥16,120,000 (Direct Cost: ¥12,400,000、Indirect Cost: ¥3,720,000)
Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2013: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000)
Fiscal Year 2012: ¥5,720,000 (Direct Cost: ¥4,400,000、Indirect Cost: ¥1,320,000)
Keywords特異体質毒性 / 薬物性肝障害 / HLA / 増悪 / 肝障害 / 薬剤性肝障害
Outline of Final Research Achievements

The pharmaceutical products extremely rarely cause a fatal liver damage in some patients. It is owing to the individual difference of the immune system. It was difficult to reproduce a liver damage in animals including individual difference. We have succeeded in construction of new model mice possibly overcoming such problem. We will be able to evaluate the risk of DILI aggravation with such mice in the future. In addition, we found a better condition to evaluate a drug toxicity with this mice model and also clarified its background mechanism. Furthermore, we built an in vitro experimental system that enabled us to evaluate aggravation of DILI without using an animal.

Report

(5 results)
  • 2015 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2014 Annual Research Report
  • 2013 Annual Research Report
  • 2012 Annual Research Report
  • Research Products

    (41 results)

All 2016 2015 2014 2013 2012

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (37 results) (of which Invited: 6 results)

  • [Journal Article] Establishment of a drug-induced, bile acid-dependent hepatotoxicity model using HepaRG cells2016

    • Author(s)
      Susukida T, Sekine S, Nozaki M, Tokizono M, Oizumi K, Horie T, Ito K
    • Journal Title

      J Pharm Sci

      Volume: 43 Issue: 4 Pages: 1550-1560

    • DOI

      10.1016/j.xphs.2016.01.013

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Metabolic activation of hepatotoxic drug (benzbromarone) induced mitochondrial membrane permeability transition.2015

    • Author(s)
      Shirakawa M, Sekine S, Tanaka A, Horie T, Ito K.
    • Journal Title

      Toxicol Appl Pharmacol

      Volume: 288 Issue: 1 Pages: 12-18

    • DOI

      10.1016/j.taap.2015.06.018

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Prediction of the Clinical Risk of Drug-Induced Cholestatic Liver Injury Using an In Vitro Sandwich Cultured Hepatocyte Assay.2015

    • Author(s)
      Susukida T, Sekine S, Nozaki M, Tokizono M, Ito K.
    • Journal Title

      Drug Metab Dispos

      Volume: 43 Issue: 11 Pages: 1760-1768

    • DOI

      10.1124/dmd.115.065425

    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Key determinants of the circulatory exposure of organic anions: differences in hepatic uptake between multidrug resistance-associated protein 2 (Mrp2)-deficient rats and wild-type rats2014

    • Author(s)
      Kosaka, K. Watanabe, T. Susukida, T. Aoki, S. Sekine, S. Kume, T. Ito, K.
    • Journal Title

      Xenobiotica

      Volume: Dec 24 Issue: 6 Pages: 1-7

    • DOI

      10.3109/00498254.2014.997820

    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 肝毛細胆管形成を指標にした 肝障害発症リスク評価法の構築2015

    • Author(s)
      竹村 晃典, 伊崎 彩, 関根 秀一, 伊藤 晃成
    • Organizer
      第28回大会 日本動物実験代替法学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2015-12-10
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      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] ヒトサンドイッチ培養肝細胞を用いた薬剤性胆汁うっ滞型肝障害発症リスク予測法2015

    • Author(s)
      薄田 健史、関根 秀一、野崎 麻友香、時園 茉由子、廣田 衞彦、田村 亜紀子、桑田 奈々、上月 裕一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第28回大会 日本動物実験代替法学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2015-12-10
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  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを用いた細胞性免疫による特異体質薬物毒性の発現メカニズム解明2015

    • Author(s)
      藤森 惣大、青木 重樹、向後 晃太郎、劉 聡、関根 秀一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第38回、第88回日本分子生物学会年会、日本生化学会大会 合同大会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01
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      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] SANDWICH CULTURED HUMAN HEPATOCYTE ASSAY FOR PREDICTION OF THE CLINICAL RISK OF CHOLESTATIC DRUG-INDUCED LIVER INJURY2015

    • Author(s)
      Takeshi Susukida, Shuichi Sekine, Mayuka Nozaki, Mayuko Tokizono and Kousei Ito
    • Organizer
      第30年会 日本薬物動態学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12
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  • [Presentation] Troglitazone-sulfate strongly inhibits bile canalicular network formation in vitro2015

    • Author(s)
      Akinori Takemura, Aya Izaki, Shuichi Sekine, Kousei Ito
    • Organizer
      第30年会日本薬物動態学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12
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      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] CHIMERIC HLA-B*57:01 TRANSGENIC MICE ENABLE THE COMPREHENSION OF IMMUNE-MEDIATED DRUG HYPERSENSITYVITY REACTIONS2015

    • Author(s)
      Cong Liu, Shigeki Aoki, Kotaro Kogo, Sota Fujimori, Shuichi Sekine, Kousei Ito
    • Organizer
      第30年会日本薬物動態学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤性肝障害の感受性を決める ミトコンドリアの関与2015

    • Author(s)
      関根 秀一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第30年会日本薬物動態学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] PREDICTION OF THE CLINICAL RISK OF DRUG-INDUCED CHOLESTATIC LIVER INJURY USING AN IN VITRO SANDWICH CULTURED HEPATOCYTE ASSAY2015

    • Author(s)
      Takeshi Susukida, Shuichi Sekine, Mayuka Nozaki, Mayuko Tokizono and Kousei Ito
    • Organizer
      第9回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      千葉
    • Year and Date
      2015-11-07
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝毛細胆管形成を指標にした 肝障害発症リスク評価法の構築2015

    • Author(s)
      竹村 晃典、伊崎 彩、関根 秀一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第9回 次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
    • Place of Presentation
      千葉
    • Year and Date
      2015-11-07
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] キメラ型HLA遺伝子導入マウスを活用した免疫系の関与する 特異体質薬物毒性発症機構の理解2015

    • Author(s)
      青木 重樹、向後 晃太郎、劉 聡、藤森 惣大、関根 秀一、伊藤 晃成
    • Organizer
      第42回 日本毒性学会年会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2015-06-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] LPS前投与ラットにおける薬剤性肝障害感受性増強のメカニズム研究2015

    • Author(s)
      荒川 公一、 関根 秀一、 佐藤 智之、 伊藤 晃成 :第42回 金沢
    • Organizer
      日本毒性学会年会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2015-06-29
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
  • [Presentation] 毛細胆管伸長阻害に着目した薬剤性肝障害増悪リスク評価系の構築2015

    • Author(s)
      伊藤 晃成
    • Organizer
      平成27年度 とっとりバイオフロンティア『バイオ人材育成セミナー』
    • Place of Presentation
      米子
    • Year and Date
      2015-04-27
    • Related Report
      2015 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] ヒトにおける特異体質毒性評価を目的としたキメラ. 型 HLA 遺伝子導入マウスの作出2015

    • Author(s)
      向後晃太郎, 青木重樹, 聡 劉, 関根秀一, 伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会第135年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-03-25 – 2015-03-28
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 特異体質毒性リスク予測精度改善に向けた多面的アプローチ2015

    • Author(s)
      伊藤晃成
    • Organizer
      薬物動態談話会1月例会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-01-30
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 劇症肝炎誘発薬物による代謝依存的な肝ミトコンドリア毒性評価系の構築2014

    • Author(s)
      関根秀一, 白川真帆, 田中彩華, 堀江利治, 伊藤晃成
    • Organizer
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤性肝障害の感受性を決めるミトコンドリアの関与2014

    • Author(s)
      関根秀一, 堀江利治, 伊藤晃成
    • Organizer
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 薬物誘発性ミトコンドリア障害に起因する肝毒性評価のためのIn vitro細胞培養条件の検討2014

    • Author(s)
      劉聡, 関根秀一, 伊藤晃成
    • Organizer
      日本動物実験代替法学会第27回大会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2014-12-06 – 2014-12-07
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 特異体質毒性評価に利用可能なヒトーマウスキメラ型HLA遺伝子の構築2014

    • Author(s)
      向後晃太郎, 青木重樹, 関根秀一, 伊藤晃成
    • Organizer
      第 58 回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Crabtree効果を考慮した薬物誘発性肝細胞毒性評価系の構築2014

    • Author(s)
      劉聡, 関根秀一, 伊藤晃成
    • Organizer
      第 58 回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-10-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤性肝障害のスクリーニング系構築・メカニズム解明に向けた取組2014

    • Author(s)
      伊藤晃成
    • Organizer
      第4回 杉山特別研究室(理研)公開シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2014-09-25
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 胆汁酸排泄輸送体の阻害による胆汁酸の蓄積と肝細胞毒性に関わる胆汁酸分子種の同定2014

    • Author(s)
      大泉久美子, 関根秀一, 深貝明子, 伊藤晃成
    • Organizer
      第41回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] トログリタゾン及びその硫酸抱合体による肝毛細胆管形成過程への影響2014

    • Author(s)
      竹村晃典, 伊崎彩, 関根秀一, 伊藤晃成
    • Organizer
      第41回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] サンドイッチ培養肝細胞を用いた肝毛細胆管形成阻害を指標とした肝障害誘発性薬物評価系の確立2014

    • Author(s)
      伊崎彩, 竹村晃典, 関根秀一, 伊藤晃成.
    • Organizer
      第41回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 反応性代謝物を考慮した肝ミトコンドリア毒性評価系の構築2014

    • Author(s)
      白川真帆, 田中彩華, 関根秀一, 伊藤晃成.
    • Organizer
      第41回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤性胆汁うっ滞型肝障害発症リスク予測におけるサンドイッチ培養肝細胞を用いた肝毒性評価法の有用性2014

    • Author(s)
      薄田健史, 関根秀一, 野崎麻友香, 松井等, 長田智治, 堀江利治, 伊藤晃成
    • Organizer
      第41回日本毒性学会学術年会
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2014-07-02 – 2014-07-04
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Prediction of the clinical risk of drug-induced cholestatic liver injury from in vitro rat sandwich cultured hepatocytes assay.2014

    • Author(s)
      Ito K, Nozaki M, Horie T, Sekine S.
    • Organizer
      5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress
    • Place of Presentation
      Melbourne, Australia
    • Year and Date
      2014-04-13 – 2014-04-16
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Inhibition of basolateral efflux transporter causes drug induced bile acids-dependent hepatotoxicity.2014

    • Author(s)
      Suzukida T, Sekine S, Aoki S, Ito K.
    • Organizer
      5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress
    • Place of Presentation
      Melbourne, Australia
    • Year and Date
      2014-04-13 – 2014-04-16
    • Related Report
      2014 Annual Research Report
  • [Presentation] Lps併用薬剤性肝障害モデルラットにおけるミトコンドリア機能評価2014

    • Author(s)
      荒川公一, 関根秀一, 田中彩華, 劉聡, and 伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 胆汁酸排泄輸送体阻害に伴う肝細胞毒性に寄与する胆汁酸分子種の解析2014

    • Author(s)
      深貝明子, 関根秀一, 大泉久美子, and 伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 血管側胆汁酸排泄輸送体mrps阻害薬物による胆汁酸依存性肝細胞障害に関する検討2014

    • Author(s)
      薄田健史, 関根秀一, 青木重樹, and 伊藤晃成
    • Organizer
      日本薬学会第134年会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 薬剤性肝障害発症予測に向けた臨床・基礎からのアプローチ2013

    • Author(s)
      伊藤晃成
    • Organizer
      第30回日本TDM学会・学術大会
    • Place of Presentation
      熊本
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] The Involvement of Basal Efflux of Bile Acids on Drug Induced Bile Acids-Dependent Hepatotoxicity in Rat Sandwich Cultured Hepatocytes2013

    • Author(s)
      T. Susukida, S. Sekine, E. Ogimura, T. Horie, and K. Ito
    • Organizer
      28th JSSX meeting
    • Place of Presentation
      Tokyo
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝毛細胆管形成過程に及ぼす薬物暴露の影響2013

    • Author(s)
      伊崎 彩, 竹村 晃典, 関根 秀一, and 伊藤 晃成
    • Organizer
      第35 回胆汁酸研究会
    • Place of Presentation
      札幌
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 胆汁うっ滞型肝障害における胆汁酸蓄積を制御する血管側輸送体の関与2013

    • Author(s)
      薄田 健史, 関根 秀一, 荻村 栄一朗, 堀江 利治, and 伊藤 晃成
    • Organizer
      第 57 回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] 肝毛細胆管形成過程に及ぼす薬物暴露の影響2013

    • Author(s)
      竹村 晃典, 伊崎 彩, 関根 秀一, and 伊藤 晃成
    • Organizer
      第 57 回日本薬学会関東支部大会
    • Place of Presentation
      東京
    • Related Report
      2013 Annual Research Report
  • [Presentation] Establishment of a novel method to assess risks of DILI development2012

    • Author(s)
      Takaaki Ishida, Yuki Ikebuchi, Masashi Honma, Kousei Ito, Hiroshi Suzuki
    • Organizer
      第27回日本薬物動態学会年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2012-11-20
    • Related Report
      2012 Annual Research Report
  • [Presentation] 医療現場における薬剤性肝障害発症予測バイオマーカーの探索:育薬・創薬への還元を目指して2012

    • Author(s)
      伊藤晃成、本間雅、鈴木洋史
    • Organizer
      第20回クリニカルファーマシーシンポジウム・医療薬学フォーラム2012
    • Place of Presentation
      福岡(招待講演)
    • Year and Date
      2012-07-14
    • Related Report
      2012 Annual Research Report

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Published: 2012-04-24   Modified: 2019-07-29  

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