Autophagy lysosomal dysfunction associate with the pathogenesis of early onset Parkinson's disease.

• Project/Area Number: 24390224
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neurology
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: HATTORI Nobutaka 順天堂大学, 医学部, 教授 (80218510)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): SATO Shigeto 順天堂大学, 医学部, 准教授 (00445537)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2014: ¥5,200,000 (Direct Cost: ¥4,000,000、Indirect Cost: ¥1,200,000); Fiscal Year 2013: ¥5,980,000 (Direct Cost: ¥4,600,000、Indirect Cost: ¥1,380,000); Fiscal Year 2012: ¥6,760,000 (Direct Cost: ¥5,200,000、Indirect Cost: ¥1,560,000)
• Keywords: 遺伝性パーキンソン病 / タンパク質分解 / ミトコンドリア / オートファジー / リソソーム / PINK1 / Parkin / ATP13A2 / タンパク分解 / レトロマー / VPS35 / パーキンソン病 / 脳神経疾患 / 遺伝子

Outline of Final Research Achievements

In general, the pathology of Parkinson disease(PD) has been implicated in oxidative damage and mitochondrial dysfunction, which are probably induced by both genetic predisposition and environmental factors. Recent discovery of genes associated with the etiology of familial PD has emphasized the role of autophagy lysosomal system.　PINK1, Parkin and ATP13A2 have been identified as the causal genes responsible for hereditary early onset PD. Mechanistic insights into mitochondrial quality control mediated by PINK1 and Parkin have been revealed. In the process of mitochondria degradation (mitophagy), PINK1 dependent phosphorylation of Parkin is essential for accelerating E3 ligase activity of Parkin. On the other hands, ATP13A2 localizes in lysosome and regulates enzyme activity including cathepsin D. Autophagy lysosomal dysfunction may be the common pathogenesis of early onset PD.

Research Products

• [Journal Article] Identification of novel biomarkers for Parkinson's disease by metabolomic technologies. (2015)
  • Author(s): Hatano T, Saiki S, Okuzumi A, Mohney RP, Hattori N.
  • Journal Title: J Neurol Neurosurg Psychiatry. Volume: jnnp-2014 Issue: 3 Pages: 2014-309676
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-309676
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ABCG2 variant has opposing effects on onset ages of Parkinson's disease and gout. (2015)
  • Author(s): Matsuo H, Tomiyama H, Satake W, Chiba T, Onoue H, Kawamura Y, Nakayama A, ShimizuS, Sakiyama M, Funayama M, Nishioka K, Shimizu T, Kaida K, Kamakura K, Toda T, Hattori N, ShinomiyaN.
  • Journal Title: Ann Clin Transl Neurol Volume: 2 Issue: 3 Pages: 302-306
  • DOI: 10.1002/acn3.167
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High frequency of beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN) among patients with intellectual disability and young-onset parkinsonism. (2015)
  • Author(s): Nishioka K, Oyama G, Yoshino H, Li Y, Matsushima T, Takeuchi C, Mochizuki Y, Mori-Yoshimura M, Murata M, Yamasita C, Nakamura N, Konishi Y, Ohi K, Ichikawa K, Terada T, Obi T, Funayama M, Saiki S, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: S0197 Issue: 5 Pages: 54-58
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2015.01.020
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] CHCHD2 mutations in autosomal dominant late-onset Parkinson’s disease: a genome-wide linkage and sequencing study. (2015)
  • Author(s): Funayama M, Ohe K, Amo T, Furuya N, Yamaguchi J, Saiki S, Yuanzhe L, Ogaki K, Ando M, Yoshinon H, Tomiyama H, Nishioka K, Hasegawa K, Saiki H, Satake W, Mogushi K, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Toda T, Mizuno Y, Uchiyama Y, Ohno K, Hattori N.
  • Journal Title: Lancet Neurol Volume: 14 Issue: 3 Pages: 274-282
  • DOI: 10.1016/s1474-4422(14)70266-2
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lipid rafts involvement in the pathogenesis of Parkinson's disease. (2015)
  • Author(s): Kubo S, Hatano T, Hattori N.
  • Journal Title: Front Biosci (Landmark Ed). Volume: 20 Pages: 263-79
• [Journal Article] Target- and input-dependent organization of AMPA and NMDA receptors in synaptic connections of the cochlear nucleus (2015)
  • Author(s): Rubio ME, Fukazawa Y, Kamasawa N, Clarkson C, Molnar E, Shigemoto R
  • Journal Title: J Comp Neurol Volume: 588 Pages: 29-35
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.12.052
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: 10 Issue: 12 Pages: 1004861-1004861
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004861
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lysine 63-linked polyubiquitination is dispensable for Parkin-mediated mitophagy. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: J Biol Chem. Volume: 289 Issue: 48 Pages: 33131-6
  • DOI: 10.1074/jbc.c114.580944
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Parkin regulates kainate receptors by interacting with the GluK2 subunit. (2014)
  • Author(s): Maraschi A, Ciammola A, Folci A, Sassone F, Ronzitti G, Cappelletti G, Silani V, Sato S, Hattori N, Mazzanti M, Chieregatti E, Mulle C, Passafaro M, Sassone J.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 5 Issue: 1 Pages: 5182-5182
  • DOI: 10.1038/ncomms6182
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Detailed analysis ofmitochondrial respiratory chain defects caused by loss of PINK1. (2014)
  • Author(s): Amo T, Saiki S, Sawayama T, Sato S, Hattori N.
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 580 Pages: 37-40
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2014.07.045
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a Japanese family with LRRK2 p.R1441G-related Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Hatano T, Funayama M, Kubo S, Mata IF, Oji Y, Mori A, Zabetian CP, Waldherr SM, Yoshino H, Oyama G, Shimo Y, Fujimoto K, Oshima H, Kunii Y, Yabe H, Mizuno Y, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: Nov;35(11) Issue: 11 Pages: 2656.e17-2656.e23
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.05.025
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PINK1-mediated phosphorylation of Parkin boosts Parkin activity in Drosophila. (2014)
  • Author(s): Shiba-Fukushima K, Inoshita T, Hattori N, Imai Y.
  • Journal Title: PLoS Genet. Volume: Jun 5;10(6) Issue: 6 Pages: 1004391-1004391
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004391
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Regulation by mitophagy (2014)
  • Author(s): Hattori N, Saiki S, Imai Y.
  • Journal Title: Int J Biochem Cell Biol. Volume: 53 Pages: 147-50
  • DOI: 10.1016/j.biocel.2014.05.012
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PARK2/Parkin-mediated mitochondrial clearance contributes to proteasome activation during slow-twitch muscle atrophy via NFE2L1 nuclear translocation. (2014)
  • Author(s): Furuya N, Ikeda SI, Sato S, Soma S, Ezaki J, Trejo JA, Takeda-Ezaki M, Fujimura T, Arikawa-Hirasawa E, Tada N, Komatsu M, Tanaka K, Kominami E, Ueno T.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 10 Issue: 4 Pages: 631-41
  • DOI: 10.4161/auto.27785
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Clinicogenetic study of GBA mutations in patients with familial Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Li Y, Sekine T, Funayama M, Li L, Yoshino H, Nishioka K, Tomiyama H, Hattori N
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 35 Issue: 4 Pages: 935.e3-935.e8
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2013.09.019
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] EIF4G1 gene mutations are not a common cause of Parkinson's disease in the Japanese population (2014)
  • Author(s): Nishioka K, Funayama M, Vilarino-GuellC, Ogaki K, Li Y, Sasaki R, Kokubo Y, Kuzuhara S, Kachergus JM, Cobb SA, Takahashi H, Mizuno Y, Farrer MJ, Ross OA, Hattori N
  • Journal Title: Parkinsonism Relat Disord. Volume: 20 Issue: 6 Pages: 659-61
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2014.03.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The evaluation of polyglutamine repeats in autosomal dominant Parkinson's disease. (2014)
  • Author(s): Yamashita C, Tomiyama H, Funayama M, Inamizu S, Ando M, Li Y, Yoshino H, Araki T, Ichikawa T, Ehara Y, Ishikawa K, Mizusawa H, Hattori N.
  • Journal Title: Neurobiol Aging. Volume: 35 Issue: 7 Pages: 1779.e17-1779.e21
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.01.022
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] P150glued-associated disorders are caused by activation of intrinsic apoptotic pathway. (2014)
  • Author(s): Ishikawa K, Saiki S, Furuya N, Yamada D, Imamichi Y, Li Y, Kawajiri S, Sasaki H, Koike M, Tsuboi Y, Hattori N.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 9 Issue: 4 Pages: e94645-e94645
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0094645
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] ATP13A2 deficiency induces a decrease in cathepsin D activity, fingerprint-like inclusion body formation, and selective degeneration of dopaminergic neurons. (2013)
  • Author(s): Matsui H, Sato F, Sato S, Koike M, Taruno Y, Saiki S, Funayama M, Ito H, Taniguchi Y, Uemura N, Toyoda A, Sakaki Y, Takeda S, Uchiyama Y, Hattori N, Takahashi R.
  • Journal Title: FEBS Lett Volume: 587(9) Issue: 9 Pages: 1316-1325
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.046
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] VPS35 Mutation in Japanese Patients with Typical Parkinson’s Disease (2013)
  • Author(s): Ando M, Kokubo Y.
  • Journal Title: Movement Disorders Volume: 15;27(11) Issue: 11 Pages: 175-182
  • DOI: 10.1002/mds.25145
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 家族性パーキンソン病におけるGBA遺伝子変異解析 (2014)
  • Author(s): 李 元哲, 舩山 学, 吉野 浩代, 西岡 健弥, 富山 弘幸, 服部 信孝
  • Organizer: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都ホテルオークラ
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] PLA2G6における細胞内局在の変化および病態の検討 (2014)
  • Author(s): 森 聡生, 王子 悠, 奥住 文美, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝
  • Organizer: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都ホテルオークラ
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] 変異型グルコシルセラミダーゼの酵素活性への影響と細胞内局在の検討 (2014)
  • Author(s): 王子 悠, 森 聡生, 波田野 琢, 久保 紳一郎, 服部 信孝．
  • Organizer: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都ホテルオークラ
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] パーキンソン病の発症メカニズムと相互関連 遺伝性パーキンソン病とミトコンドリア品質管理の破綻 これまでの展開と今後の課題 (2014)
  • Author(s): 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • Organizer: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都ホテルオークラ
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] パーキンソン病発症の分子機序 遺伝子・プロテオミクス研究 (2014)
  • Author(s): 服部 信孝
  • Organizer: 第8回パーキンソン病・運動障害疾患コングレス
  • Place of Presentation: 京都ホテルオークラ
  • Year and Date: 2014-10-02 – 2014-10-04
• [Presentation] 遺伝子パーキンソン病PARK9(ATP13A2)の分子機構とリソソームの障害 (2014)
  • Author(s): 佐藤栄人、小池正人、舩山学、金井数明、新井公人、内山安男、服部信孝
  • Organizer: 第55回日本神経学会総会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] Presidential Lecture, Impaired mitochondorial dysnamics and function in the pathogenesis of Parkinson's disease (2013)
  • Author(s): Hattori N.
  • Organizer: International Symposium on Mitochondoria 2013, The 13th Conference of Japaneses Society of Mitochondrial Research and Medicine(J-mit)
  • Place of Presentation: 六本木ヒルズ アカデミーヒルズ、東京
• [Presentation] Parkinノックアウトマウスにおける放出機構の検討 (2013)
  • Author(s): 江口博人、今泉美佳、塚口ケネス、福嶋佳保里、佐藤栄人、舩山 学、斉木臣二、波田野琢、久保紳一郎、今居譲、永松信哉、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] GBA変異によるグルコシルセラミダーゼの局在の検討 (2013)
  • Author(s): 王子 悠、森 聡生、波田野琢、久保紳一郎、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] PLA2G6における細胞内局在の検討 (2013)
  • Author(s): 森 聡生、王子 悠、波田野琢、久保紳一郎、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] ペリー症候群の原因遺伝子産物ダイナクチンの機能解析 (2013)
  • Author(s): 石川景一、斉木臣二、今道洋子、佐藤栄人、河尻澄宏、李 元哲、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] 若年性パーキンソン病原因遺伝子産物ATP13A2の機能解析 (2013)
  • Author(s): 佐藤栄人、里 史明、松井秀彰、小池正人、金井数明、斉木臣二、舩山 学、武田俊一、内山安男、高橋良輔、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] 日本人パーキンソン病における網羅的遺伝子解析 (2013)
  • Author(s): 吉野浩代、富山弘幸、今道洋子、李 元哲、大垣光太郎、安藤真矢、舩山 学、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] 日本人パーキンソン病におけるVPS35 D620N変異の同定 (2013)
  • Author(s): 舩山 学、安藤真矢、李 元哲、柏原健一、村上善勇、石津暢隆、豊田千純子、野口克彦、橋本貴司、中野直樹、佐々木良元、小久保康昌、葛原茂樹、大垣光太郎、山下 力、吉野浩代、波田野琢、富山弘幸、服部信孝
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム、東京
• [Presentation] A Screening of Neuroprotective Compounds for Parkinson's Disease from Herbal Medicines (2013)
  • Author(s): Yamada D, Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, Funayama M, Imoto Masaya, Hattori N.
  • Organizer: International Symposium on Mitochondoria 2013, The 13th Conference of Japaneses Society of Mitochondrial Research and Medicine(J-mit)
  • Place of Presentation: 六本木ヒルズ アカデミーヒルズ、東京
• [Presentation] Levodopa-responsive Parkinsonism following bilateral putaminal hemorrhages (2013)
  • Author(s): Hatano T, Kubo SI, Niijima-Ishii Y, Sugita H, Hattori N.
  • Organizer: MDS 17th International Congress
  • Place of Presentation: Sydney, Australia
• [Presentation] Familial Parkinsonism(FPD) : Its Pathogenesis Provides a Hint for Elucidating the Pathogenesis for Nigral Neurodegeneration (2012)
  • Author(s): Nobutaka Hattori, MD,PhD
  • Organizer: Mackey International Symposium : Mitoc hondrial Dysfunction and Aging-related Disease
  • Place of Presentation: New Taipei City, Taiwan
  • Year and Date: 2012-07-08
• [Book] 遺伝子医学MOOK(1349-2527)26号, 【脳内環境-維持機構と破綻がもたらす疾患研究】 (第1章)神経細胞内病態と脳内環境 パーキンソン病における封入体形成のメカニズムと細胞死の関連性について (2014)
  • Author(s): 佐藤 栄人, 服部 信孝
  • Total Pages: 220
  • Publisher: 羊土社
• [Book] 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群 (2014)
  • Author(s): 富山弘幸、服部信孝
  • Total Pages: 903
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 西岡健弥、服部信孝
  • Total Pages: 903
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－、 (2014)
  • Author(s): 波田野琢、服部信孝
  • Total Pages: 903
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､Ⅲ変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（Ⅱ） －その他の神経疾患を含めて－ (2014)
  • Author(s): 舩山 学、安藤真矢、服部信孝
  • Total Pages: 903
  • Publisher: 日本臨床社
• [Book] 04抗パーキンソン病薬、治療薬ハンドブック2014 薬剤選択と処方のポイント（監修：高久史麿、編集：堀正二、他） (2014)
  • Author(s): 服部信孝
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 株式会社 じほう
• [Book] 12番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK8）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • Author(s): 富山弘幸、服部信孝
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨床社、大阪
• [Book] 16番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK17）､III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • Author(s): 舩山 学、安藤真矢、服部信孝．
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 日本臨床社、大阪
• [Book] 6番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK2）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • Author(s): 西岡健弥、服部信孝．
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 日本臨床社、大阪
• [Book] 1番染色体に連鎖する遺伝性パーキンソン病（PARK6, PARK7, PARK9(Kufor-Rakeb症候群), PARK10, PARK16）、III変性疾患、錐体外路系疾患・パーキンソニズムを主とする疾患、家族性パーキンソン病 優性遺伝性パーキンソン症候群、別冊 日本臨床 新領域別症候群シリーズ No.27、神経症候群（第2版）（II） (2014)
  • Author(s): 波田野琢、服部信孝
  • Total Pages: 6
  • Publisher: 日本臨床社、大阪
• [Book] GPレジデントのためのパーキンソン病テキストブック(山本光利 編)一第一部パーキンソン病の基本的知識- パーキンソン病の遺伝学と遺伝子診断の手順 (2012)
  • Author(s): 服部信孝
  • Total Pages: 248
  • Publisher: アルタ出版
• [Patent(Industrial Property Rights)] パーキンソン病予防治療薬剤 (2013)
  • Inventor(s): 服部信孝、斉木臣二、井本正哉、藤巻貴宏
  • Industrial Property Rights Holder: 服部信孝、斉木臣二、井本正哉、藤巻貴宏
  • Industrial Property Rights Type: 特許
  • Filing Date: 2013-04-25