胎生期静脈化メカニズムを応用した静脈グラフト治療の実験的研究

• Project/Area Number: 24390299
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Allocation Type: Partial Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: General surgery
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 武藤 紹士 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (30600829)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 新保 秀人 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70179076) ; 下野 高嗣 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80206242)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥17,940,000 (Direct Cost: ¥13,800,000、Indirect Cost: ¥4,140,000); Fiscal Year 2014: ¥5,460,000 (Direct Cost: ¥4,200,000、Indirect Cost: ¥1,260,000); Fiscal Year 2013: ¥9,100,000 (Direct Cost: ¥7,000,000、Indirect Cost: ¥2,100,000); Fiscal Year 2012: ¥3,380,000 (Direct Cost: ¥2,600,000、Indirect Cost: ¥780,000)
• Keywords: 静脈グラフト / Eph-B4 / Cav-1 / シェアストレス / 新生内膜肥厚

Research Abstract

本研究では、胎生期静脈決定因子Eph-B4による静脈グラフト壁肥厚の制御機構を解析し、静脈グラフト術後患者の長期予後改善に向けた新しい治療の方向性を模索している。これまでに我々はEph-B4の賦活化による静脈グラフト壁肥厚抑制効果や、シェアストレス感応タンパクCav-1との相互関係を証明してきたが、Eph-B4の詳細な分子機構については未だ不明な部分が多い。
当該年度においては、前年度に解析を進めてきたEph-B4の細胞内ドメインに関するMALDI-TOF法による質量解析により得られた結果を基に、Eph-B4活性に決定的な働きをしているチロシン殘基Y774のリン酸化をin vivoにおいて検討を進めている。同部位のリン酸化は下流シグナリングであるERK1/2やAktに影響を与え、加えてY774の点変異によりEph-B4とCav-1の共役関係も障害される事が証明され、現在我々はシェアストレスが強く関与する静脈グラフト壁肥厚におけるEph-B4の分子機能においてY774のリン酸化が重要な役割を果たしていると考えている。
静脈グラフト壁肥厚は虚血性心疾患や重症虚血肢におけるバイパス術、更には慢性腎不全患者の透析用シャントにおける血流不全の原因として重要な病的組織変成である。その中で、これまでに我々はEph-B4は静脈組織特異的なメカニズムを持った壁肥厚抑制因子である事を解明し、将来的に非常に有望な治療標的分子となり得る事を提唱してきた。本研究における結果を応用することにより、静脈組織選択性の高い治療が可能になると期待している。

Current Status of Research Progress

Reason

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

25年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Vascular endothelial growth factor-A inhibits EphB4 and stimulates delta-like ligand 4 expression in adult endothelial cells. (2013)
  • Author(s): Yang C, Muto A, Dardik A, et al.
  • Journal Title: Journal of Surgical research Volume: Epub ahead of print(印刷中) Issue: 1 Pages: 478-86
  • DOI: 10.1016/j.jss.2013.01.009
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Reduced adult endothelial cell EphB4 function promotes venous remodeling (2012)
  • Author(s): Jadlowiec cc, Muto A, Dardik A, et al.
  • Journal Title: American Journal of Physiology Cell Physiology Volume: 304 Issue: 7 Pages: C627-C635
  • DOI: 10.1152/ajpcell.00333.2012
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Therapeutic strategies to combat neointimal hyperplasia in vascular grafts. (2012)
  • Author(s): Collins M, Muto A, Dardik A, et al.
  • Journal Title: Expert Review of Cardiovascular Therapy Volume: 10 Issue: 5 Pages: 635-647
  • DOI: 10.1586/erc.12.33
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 静脈グラフトと分子生物学 : 次世代の小口径グラフトを目指して (2013)
  • Author(s): 武藤紹士
  • Organizer: 第68回兵庫県血管外科研究会
  • Place of Presentation: 神戸(招待講演)
  • Year and Date: 2013-01-19