Study of molecular pathology using proteome analyses for protein complexes in Spinocerebellar ataxia type 1

• Project/Area Number: 24500378
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Neuroscience in general
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: KAZUHIKO Tagawa 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (80245795)
• Project Period (FY): 2012-04-01 – 2015-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2014)
• Budget Amount: ¥5,070,000 (Direct Cost: ¥3,900,000、Indirect Cost: ¥1,170,000); Fiscal Year 2014: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2013: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2012: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
• Keywords: ポリグルタミン病 / 脊髄小脳失調症１型 / アタキシン－１ / タンパク質相互作用 / タンパク質複合体 / 脊髄小脳失調症Ⅰ型 / SCA1 / VCP / RPA1 / HMGB1 / 複合体タンパク質 / プロテオーム解析 / システムバイオロジー解析 / 脊髄小脳失調症I型 / アタキシン1 / アタキシン１

Outline of Final Research Achievements

Spinocerebellar ataxia type 1 (SCA1) is one of nine polyglutamine diseases. Ataxin-1 (Atxn1) is a causative gene for SCA1. In order to understand functions of atxn1 complex, we set up proteome analyses. We identified and quantified proteins and constructed a pathogenic networks using system biology. However, we have not succeeded to analyze atxn1-complex. In this study, we described the interacting protein to atxn1 and functions of Atxn1-complex.
(1) VCP interacts to normal and mutant atxn1. Mutant Atxn1 finally caused the increase of DNA damege. (2) We performed a systematic in vivo screen of fly library in SCA1 fly models. Using systems biology analyses, RpA1 was located at the hub position. Atxn1 actually interacted With RpA1. (3) Mutant Atxn1 binds HMGB1. We established that complementation with HMGB1 ameliorates motor dysfunction and prolongs lifespan in SCA1 model mice. We identified mitochondrial DNA damage repair by HMGB1 as a novel molecular basis.

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive phosphoproteome analysis unravels the core signaling network that initiates the earliest synapse pathology in preclinical Alzheimer's disease brain. (2015)
  • Author(s): Tagawa K, Homma H, Saito A, Fujita K, Chen X, Imoto S, Oka T, Ito H, Motoki K, Yoshida C, Hatsuta H, Murayama S, Iwatsubo T, Miyano S, Okazawa H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 24 Issue: 2 Pages: 540-58
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu475
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] HMGB1 facilitates repair of mitochondrial DNA damage and extends the lifespan of mutant ataxin-1 knock-in mice. (2014)
  • Author(s): Ito H, Fujita K, Tagawa K, Chen X, Homma H, Sasabe T, Shimizu J, Shimizu S, Tamura T, Muramatsu S, Okazawa H.
  • Journal Title: EMBO Mol Med. Volume: 7 Issue: 1 Pages: 78-101
  • DOI: 10.15252/emmm.201404392
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Systems biology analysis of Drosophila in vivo screen data elucidates core networks for DNA damage repair in SCA1. (2014)
  • Author(s): Barclay, S.S., Tamura, T., Ito H., Fujita, K., Tagawa, K., Shimamura, T., Katsuta, A., Shiwaku, H., Sone, M., Imoto, S., Miyano, S. and Okazawa, H.
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 23 Issue: 5 Pages: 1345-1364
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt524
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A functional deficiency of TERA/VCP/p97 contributes to impaired DNA repair in multiple polyglutamine diseases. (2013)
  • Author(s): Fujita K, Nakamura Y, Oka T, Ito H, Tamura T, Tagawa K, Sasabe T, Katsuta A, Motoki K, Shiwaku H, Sone M, Yoshida C, Katsuno M, Eishi Y, Murata M, Taylor JP, Wanker EE, Kono K, Tashiro S, Sobue G, La Spada AR, Okazawa H.
  • Journal Title: Nat Commun. Volume: 4 Issue: 1 Pages: 1816-1816
  • DOI: 10.1038/ncomms2828
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ataxin-7 associates with microtubules and stabilizes the cytoskeletal network (2012)
  • Author(s): Nakamura, Y., Tagawa, K., Oka, T., Sasabe, T., Ito, H., Shiwaku, H., La Spada, A. R. and Okazawa, H
  • Journal Title: Hum Mol Genet Volume: 21(5) Issue: 5 Pages: 1099-1110
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr539
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ハンチントン病のバイオマーカー研究 (2012)
  • Author(s): 田川一彦
  • Journal Title: 実験医学 Volume: 30 Pages: 2572-2576
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1型の分子病態コアネットワークの解明 (2014)
  • Author(s): 7.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 日本分子生物学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [Presentation] 情報科学を用いた神経変性疾患の病態解明 (2014)
  • Author(s): 5.田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 神経科学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 6.藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 神経科学会
  • Place of Presentation: 横浜
  • Year and Date: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 複数のポリグルタミン病に共通するTERA/VCP/p97のDNA損傷修復機能不全 (2014)
  • Author(s): 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経病理学会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2014-06-05 – 2014-06-07
• [Presentation] 脊髄小脳失調症1 型におけるDNA損傷修復異常のコアネットワーク解析 (2014)
  • Author(s): 田村 拓也、Barclay S Sam、藤田 慶大、伊藤 日加瑠、本木 和美、島村 徹平、田川 一彦、勝田 明寿香、曽根 雅紀、井元 清哉、宮野 悟、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] TERA/VCP/p97のDNA修復機能不全は複数の神経変性疾患に関与する (2014)
  • Author(s): 藤田 慶大、中村 蓉子、岡 努、伊藤 日加瑠、田村 拓也、田川 一彦、笹邊 俊和、勝田 明寿香、本木 和美、塩飽 裕紀、吉田 千里、曽根 雅紀、岡澤 均
  • Organizer: 日本神経学会
  • Place of Presentation: 福岡
  • Year and Date: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • Author(s): 田川一彦
  • Organizer: 第54回日本神経病理学会総会学術研究会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療への試み (2013)
  • Author(s): 田川一彦
  • Organizer: 第54回日本神経学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京
• [Presentation] HMGB1を用いた脊髄小脳変性症１型モデルマウス治療の試み (2013)
  • Author(s): 田川一彦
  • Organizer: Neuro2013
  • Place of Presentation: 京都